基于图论分析的血管性认知障碍患者的脑结构网络拓扑属性研究

张颖颖，谭文莉，姜程洋，徐春阳，王 立，陈义磊，龚志刚，黄炎文，王 辉，康英杰

上海中医药大学附属曙光医院放射科，上海201203

血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）是由各类脑血管病因引起的血管功能障碍和损伤，涵盖了轻度认知功能障碍到严重痴呆范畴［1］。既往研究多通过构建脑功能网络探讨VCI 对中枢神经活动的影响［2-3］，关注到脑结构网络拓扑属性改变［4］的研究较少。脑白质是大脑结构的重要组成部分，也是保证大脑功能完整性的必要基础。研究发现，VCI 患者往往存在脑白质高信号和皮质下损伤［5］，脑白质纤维受损叠加血管风险因素将介导脑网络破坏，甚至导致认知能力下降［6］。DTI 能够无创获得脑白质纤维束的微结构特性［7］。图论分析方法可反映全脑不同区域之间的结构连接网络拓扑属性，探索疾病对全脑结构连接的影响。因此，本研究前瞻性收集VCI 患者及健康志愿者DTI 数据，基于图论分析构建结构脑网络，比较两者全局网络拓扑属性的差异，并观察VCI 患者脑网络全局指标与认知功能的关联。

1 资料与方法

1.1 一般资料

招募20 例VCI 患者（VCI 组），年龄60～80 岁。纳入标准：①右利手；②小学及以上文化程度；③认知损害与脑血管事件具有时间相关性；④影像检查支持存在脑血管病变；⑤认知评估量表结果中蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分18～26 分，简易精神状态检查量表（minimental state examination，MMSE）评分21～26 分，改良Hachinski缺血量表（modified Hachinski ischemic scale，MHIS）总分＞7 分，临床痴呆评定量表（clinical dementia rating，CDR）评分≥0.5 分；⑥无MRI 扫描禁忌证。排除标准：①既往有记忆力或其他认知功能障碍，但影像上无明显的缺血性病灶；②由创伤、肿瘤、感染、甲状腺功能异常、酗酒等引起的认知功能障碍；③严重视力、听力障碍及失语，影响检查或不能配合完成量表评定或不能配合进行头部制动；④存在MRI 检查禁忌证。

同时招募20 例年龄、性别与患者匹配的无认知障碍志愿者（对照组），在检查前1 周内完成认知量表评估并签署知情同意书。本研究获得医院伦理委员会批准（2021-963-38-01），所有受试者及家属均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法

使用联影uMR 780 3.0 T MRI 扫描仪，头颅柔性12 通道线圈。使用耳塞减少噪音，泡沫棉垫固定头部。嘱受试者闭眼，安静勿用力吞咽。扫描序列及参数：3D-T1WI：TR/TE 10.5 ms/4.4 ms，TI 1 120，翻转角15°，层厚1 mm，无间隔，视野220 mm×256 mm，矩阵330×256。DTI 采用单次激发平面-回波成像：TR/TE 8 900 ms/84 ms，视野230 mm×230 mm，矩阵112×112，激励次数1，层厚2 mm，无间隔，梯度方向数32，b 值=0、1 000 s/mm2。使用后处理工作站的图像运动校正功能对头动进行评估，剔除头动＞2 mm 者。

1.3 DTI 数据后处理和脑网络构建

1.3.1 DTI 数据预处理 使用PANDA 软件包，对DTI 数据进行格式转换后，首先进行头动涡流矫正，将原始数据与b=0 s/mm2图像对齐；随后剥除颅骨等脑外组织；计算各个受试者的6 个扩散张量数据，包括部分各向异性指数（fractional anisotropy，FA）、平均扩散率（mean diffusivity，MD）等。使用确定性追踪算法的连续性追踪法获得全脑纤维追踪图。FA＜0.2 和偏转角度＞45°时将停止追踪。

1.3.2 构建脑网络 使用AAL90 模版，将个体T1WI图像与DTI 图像配准，然后将变换后的结构图标准化到蒙特利尔神经病学研究所（Montreal Neurological Institude，MNI）空间，生成变形参数，再将AAL90 模版从MNI 空间转换到DTI 图像的本地空间上，构建网络节点和边。计算结构网络基于90×90 的纤维束条数（fiber number，FN）矩阵，首先删除弱连边，即保留存在于80%受试者内的连边，将2 节点之间存在3 条纤维束作为阈值定义边的存在，后以FN 作为权重构建加权脑网络（图1）。使用GRETNA 软件对所得结构脑网络进行图论分析，随机网络数量设定为100，计算全局指标：包括全局效率（global efficiency，Eg）、局部效率（local efficiency，Eloc），以及小世界属性中的集聚系数（clustering coefficient，Cp）、最短路径（shortest path length，Lp）、标准化集聚系数（Gamma，γ）、标准化最短路径（Lambda，λ）、小世界属性系数（Sigma，σ）。

图1 构建对照组（图1a）和血管性认知障碍组（图1b）结构加权脑网络的纤维束条数（FN）矩阵注：条带的颜色代表连接水平，暖色调为增加，冷色调为降低

1.4 统计学分析

采用SPSS 25.0 软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料以表示，组间比较行两独立样本t 检验；不符合正态分布以M（QL，QU）表示，组间比较行Mann-Whitney U 检验。计数资料行χ2检验。2 组脑网络拓扑属性差异行两独立样本t 检验，将年龄、性别及受教育年限作为协变量回归，以消除其对网络指标的影响，以P＜0.05 为差异有统计学意义。提取VCI 组与对照组差异有统计学意义的全局指标与MoCA 评分行相关性分析，满足正态分布时行Pearson 相关分析，不满足正态分布时行Spearman相关分析，以双尾P＜0.001 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组一般资料比较

2 组年龄、性别及受教育年限差异均无统计学意义（均P＞0.05），VCI 组MMSE 评分和MoCA 评分显著低于对照组（均P＜0.05）（表1）。

表1 VCI 组与对照组一般资料比较

2.2 2 组结构脑网络全局指标比较

2 组均有小世界属性（σ=γ/λ＞1，γ＞1 和λ≈1），2 组的γ、λ、σ 值差异均无统计学意义（均P＞0.05）。与对照组相比，VCI 组的Eg 和Eloc 显著下降，Lp 延长，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；VCI 组的Cp 值轻度升高，但差异无统计学意义（P＞0.05）（表2，图2）。

表2 VCI 组与对照组的网络拓扑属性各参数比较（）

表2 VCI 组与对照组的网络拓扑属性各参数比较（）

注：VCI 为血管性认知障碍，Eg 为全局效率，Eloc 为局部效率，Lp 为最短路径，Cp 为集聚系数，γ 为标准化集聚系数，λ 为标准化最短路径，σ 为小世界属性系数；a 为t 值，b 为χ2 值。

图2 血管性认知障碍（VCI）组和对照组全局指标统计箱线图 注：Eg 为全局效率，Eloc 为局部效率，Lp 为最短路径，Cp 为集聚系数，γ 为标准化集聚系数，λ 为标准化最短路径，σ 为小世界属性系数。灰色代表对照组，黄色代表VCI 组，误差线条为标准误

2.3 全局指标与认知能力的关系

分析有组间差异的全局指标与MoCA 评分的相关 性，Pearson 相关分析显示VCI 组Eg、Eloc 均 与MoCA 评分呈正相关（r=0.544，r=0.516；均P＜0.001）；Spearman 相关分析显示，VCI 组Lp 与MoCA 评分呈负相关（r=-0.576，P＜0.001）（图3）。

图3 全局指标中全局效率（Eg）、局部效率（Eloc）和最短路径（Lp）与蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分的相关性散点图

3 讨论

本研究基于图论分析方法探讨VCI 患者脑结构网络的全局拓扑属性变化，发现VCI 组和对照组均存在小世界属性。与对照组相比，VCI 组结构网络的Lp 更长，Eg、Eloc 更低，提示VCI 患者存在大脑信息传输能力的破坏和信息传播速度的降低，其变化与认知功能下降密切相关。

图论是一种定量评估网络拓扑属性的数学模型，全脑脑白质连接可通过DTI 纤维束示踪重建，在确定性纤维追踪中，以脑区为节点，纤维束数量值为边构建脑脑白质网络［8］。基于图论方法不仅可以分析不同脑区之间的交互作用，还能对复杂的脑网络进行全局度量［9］，目前已广泛运用于认知障碍相关研究。通过脑白质网络建立相应的认知模型，可有效将生理性脑老化与神经退行性疾病区分开来，对中枢神经系统疾病的鉴别诊断发挥着至关重要的作用。

大脑具有高度模块化的小世界网络架构，能在低布线成本的情况下实现信息的高效传输。γ、λ 和σ 代表研究网络与随机网络的关系。Lp 表示网络中2 个节点信息传递的最优路径，Lp 越小表明网络的信息传输速度越快；Cp 能够度量网络间短距离信息传输的能力，Cp 值越高，局部信息传递越快。因此，当研究网络具有较高的Cp 和较短的Lp 时，则具有小世界属性［10］，能够保障信息流在局部及全局水平传递的高效性，并将大脑衔接构建成高度关联的枢纽区域［11］。既往基于功能网络的研究发现，VCI 患者与正常受试者均具有小世界属性，与正常受试者相比，VCI 患者的功能性大脑网络的整体拓扑结构被显著破坏，表现为Cp 降低和Lp 增加［12］，甚至γ 下降［13］。脑白质的完整性是大脑跨区域传输的重要物质基础，而VCI 患者往往存在脑白质网络破坏，并与认知水平存在关联［14］。本研究结果显示，在脑白质结构网络中，VCI 组和对照组均存在小世界属性，但VCI 患者的Lp 延长，且与MoCA 评分呈负相关，这与功能网络相关研究结果具有较高的一致性，提示VCI 患者脑白质破坏可能造成信息传递的路径增加，继而导致认知执行效率下降，出现认知能力的下降；但是与既往研究［14］相比，2 组Cp 值未发现差异，可能 由于VCI 本身存在一定异质性，本研究所纳入VCI 患者局部信息传输能力并未受到明显破坏，尚能最大限度保证局部信息传递和认知加工，进一步提示Cp可能是疾病转化的关键。

脑网络具有经济性，较高的全局和局部效率能够保证大脑在信息处理中的分离和集成之间取得平衡［15］。Eloc 是在单个节点水平上计算所得的信息传输能力，Eloc 和Cp 可度量局部信息传递效率；Eg 是网络中所有最短路径长度的逆，用以度量网络的全局传输能力，Eg 和Eloc 值越高，大脑全局和局部信息的交互整合能力越强［16］。由于VCI 患者脑白质广泛损伤，可能造成全局信息通信中断，脑白质损害越大，其网络效率越低（即网络中全局信息通信的集成越少）。本研究在结构脑网络中发现，VCI 患者脑白质网络的Eg 和Eloc 值均显著下降，并与认知功能下降呈正相关，反映了功能［12-13］和脑结构网络的破坏均可导致信息传输能力的下降。同时，VCI 患者兼具Eg 降低和Lp 延长的特征，这表明VCI 患者脑白质网络中并行信息传递效率降低［17］，并与认知功能变化密切相关，提示脑白质微结构的破坏显著影响了大脑信息传输能力，从而导致认知能力的下降。

本研究存在一定的局限性：①使用确定性纤维束追踪的方法来定义脑白质网络的边，但是纤维交叉问题可能导致部分追踪缺失，未来将使用更加精准的分析方法识别纤维路径。②作为初步研究，纳入样本量较小，仅将VCI 不同结构损伤信息进行全脑整合研究，未就病因和程度等混杂因素进行分层研究，有待扩大样本量获得更可靠的研究结果。

综上所述，本研究采用基于图论方法构建结构网络，分析VCI 患者的大脑全局网络拓扑属性变化，结果显示VCI 患者结构网络受到破坏，表现为网络的全局和局部传输能力下降，以及网络信息传输速度变慢，并与认知能力下降存在显著的相关性，提示脑白质微结构的破坏影响了VCI 患者全局水平的信息传递和整合能力，结构网络拓扑属性的改变可能是VCI 患者认知受损的原因之一。