度普利尤单抗治疗嗜酸性粒细胞增多性皮炎1例

唐姗姗 吴然

【关键词】度普利尤单抗；嗜酸性粒细胞增多性皮炎；嗜酸性粒细胞增多综合征

中图分类号：R751 文献标识码：B 文章编号：1004-4949（2023）08-0160-03

基金项目：贵州省中医药管理局中医药、民族医药科学技术研究课题（编号：QZYY-2023-036）

嗜酸性粒细胞增多性皮炎（hypereosinophilic dermatitis，HED）是嗜酸性粒细胞增多综合征（hypereosinophilic syndrome，HES）的轻型或此疾病谱的良性端，是嗜酸性粒细胞增多引起的皮肤病。目前，HED发病原因尚未明确，多见于中老年男性，病程长，不伴其他组织和脏器受累，预后较好[1]。临床表现为多形性皮损，外周血嗜酸性粒细胞增多及组织学中真皮致密的淋巴细胞、嗜酸性粒细胞浸润，并伴有剧烈瘙痒，严重影响患者的生活质量，易误诊漏诊[2]。嗜酸性粒细胞增多性皮炎一般归为淋巴细胞型和特发性。系统使用小、中剂量糖皮质激素是该病的一线疗法，联合免疫抑制剂有协同作用，雷公藤、沙利度胺、复方甘草酸苷及PUVA光疗对该病有不同程度缓解作用[3]。近年来，新的靶向制剂及单克隆抗体的应用增加了HED治疗的选择，已报道的生物制剂包括针对IL-5、IL-4、IL-13、CD52、Siglec-8的抗体，其中抗IL-5单克隆抗体（如美泊利单抗、瑞利珠单抗）的临床研究数据较多，多项临床试验证实[4，5]，该抗体具有起效快、副作用小和对激素抵抗的患者仍然有效等优点。美泊利单抗在2020年成为美国食品和药物管理局（FDA）批准的第一个用于治疗HES的生物制剂[6]。此外，有文献报道[7]，使用度普利尤单抗治疗传统系统治疗不佳的HED病例，用药后皮损完全消退。基于此，本研究报道度普利尤单抗治疗嗜酸性粒细胞增多性皮炎1例，旨在探究度普利尤单抗对嗜酸性粒细胞增多性皮炎的疗效及安全性，增加治疗方案的选择，以解除嗜酸粒细胞增多性皮炎患者的痛苦。

患者，男，90岁，全身反复红斑、丘疹伴瘙痒7年，加重半月。患者7年前无明显诱因全身出现红斑、丘疹，伴瘙痒剧烈，频繁搔抓，影响夜间睡眠，曾于多家医院诊断为“湿疹”，予“中药内服外洗及外涂药膏（具体药物不详）”后症状稍缓解，停药后上述症状反复发作，时轻时重。2年前因全身瘙痒影响夜间睡眠，全身皮疹较以往增多，入院血常规检查及皮肤活检后明确诊断“嗜酸性粒细胞增多性皮炎”。病理活检（2020年5月29日）：表皮角化过度，棘层细胞轻度水肿，真皮浅层至深层血管周围及间质内见程度不一的嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、组织细胞浸润，考虑嗜酸性粒细胞增多性皮炎，见图1。予以“降低毛细血管通透性、调节免疫、抗组胺、抗炎、止痒”等治疗，症状明显改善后出院，出院继续服用甲泼尼龙片，后逐渐减量，于本次入院前8个月停用该药，病情控制后沙利度胺片亦逐渐减量；间断予“西替利嗪片、氟米松软膏”对症止痒。半月前患者因“进食海鲜”后再次感全身皮肤瘙痒剧烈，搔抓频繁，遇热及夜间为甚，并逐渐出现红斑，患者双上肢及前胸部皮损情况见图2。门诊以“嗜酸性粒细胞增多性皮炎”收入皮肤科病房。既往史、家族史无特殊。专科检查：全身皮肤干燥，颈项部、胸腹部、腰背部、双上肢、双大腿、双小腿散在分布大小不等的浸润性暗红斑、丘疹，部分红斑融合成片，边界不清，部分皮损肥厚，呈苔藓样变，其上可见散在少量鳞屑、抓痕，局部无破溃、流脓。辅助检查：入院前后查血常规示嗜酸性粒细胞绝对值及其百分比均明显上升，嗜酸性细胞百分比30.80%↑，嗜酸细胞绝对数2.20×109/L↑，血红蛋白量115.00 g/L↓，红细胞比积34.00%↓；生化全套：丙氨酸氨基转移酶7.61 U/L↓，天门冬氨酸氨基转移酶12.08 U/L↓，总蛋白51.62 g/L↓，白蛋白29.13 g/L↓，前白蛋白140.20 mg/L↓，肌酸激酶13.67 U/L↓，脂蛋白（a）52.29 mg/dl↑，二氧化碳29.11 mmol/L↑，总胆汁酸41.92 μmol/L↑，高密度脂蛋白胆固醇0.89 mmol/L↓，钙2.02 mmol/L↓，糖化血清蛋白（果糖胺）1.06 mmol/L↓。胸部CT：雙下肺少许渗出基本同前；双上肺纤维化灶；双侧胸腔少量积液（右侧较前稍减少，左侧较前稍增加）；双侧胸膜增厚；心影增大，心包膜稍增厚；心包钙化灶；胸椎退行性变；主动脉硬化。心电图：窦性心律；心电轴左偏；完全性右束支阻滞；Ⅲ、aVF可见异常Q波；T波：V4-V6低平。过敏原检查：质控线+++，lgE+++，鸡蛋+，牛奶+。大便潜血（+），尿常规、传染标志物未见明显异常。

诊断：嗜酸性粒细胞增多性皮炎。患者患病7年，病情反复且顽固，既往予沙利度胺片、西替利嗪片、氟米松软膏及糖皮质激素静滴等治疗后病情基本稳定，甲泼尼龙减量至停药后8个月病情再次复发，本次入院予降低毛细血管通透性、抗炎、抗过敏、调节免疫、抗组胺、对症止痒、通便等西医综合治疗，并配合穴位贴敷治疗、中药封包、药棒穴位按摩治疗、中药内服等中医综合治疗。经中西医系统治疗后病情稍有好转，但皮疹及瘙痒消退不明显，经综合考虑及患者同意后，于2022年5月7日予度普利尤单抗（达必妥）[Sanofi Winthrop Industrie，注册证号S20200017，规格：300 mg（2.0 ml）/支]进行治疗，具体方案为度普利尤单抗皮下注射，首次剂量为600 mg，1周后改为300 mg，此后每两周皮下注射1次，300 mg/次，连续使用16周。经治疗1周后，患者全身皮肤瘙痒程度和夜间睡眠明显好转，遂出院。出院时专科检查：全身皮肤干燥明显改善，颈项部、躯干、四肢散在少量红斑，颜色较前明显变淡，大部分部分消退，丘疹明显消退，苔藓样变较前光滑、变平，未见明显鳞屑，局部无破溃、流脓。出院后患者持续治疗 4周后皮损基本消退，患者双上肢及前胸部皮损情况见图3。目前随访中，2022年11月12日复查，血常规示嗜酸性细胞百分比6.7%，嗜酸细胞绝对数0.48×109/L，嗜酸性粒细胞恢复正常，未见明显不良反应。

糖皮质激素是HED的一线疗法，其主要作用机制是抑制嗜酸性粒细胞的产生，但是糖皮质激素的疗效有限，尤其是长期疗效，且有学者认为[8]，糖皮质激素有效与否跟嗜酸性粒细胞增多综合征亚型诊断密切相关。考虑到HED好发于老年人，较多患者伴有糖尿病、高血压等基础疾病，长期使用糖皮质激素治疗时应警惕药物不良反应的发生。度普利尤（Dupilumab）是一款全人源化抗IL-4Ra单克隆抗体，可阻断重要的辅助性T细胞（Th2）细胞因子IL-4和IL-13的信号传导，抑制炎症相关通道的活性[9]。这些信号通路在一些高嗜酸性粒细胞综合征患者中升高。有研究表明[10]，IL-4Ra的激活增强了感觉神经元对多种不同的瘙痒原的反应性，这可能是Dupilumab减轻瘙痒的机制。度普利尤单抗在2017年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于中、重度AD的治疗[9]，同时也是治疗几种以嗜酸性粒细胞升高或激活为特征的疾病的有效方法，包括哮喘、嗜酸性食管炎等。也有研究表明[11]，度普利尤可快速充分缓解特应性瘙痒，上市以来效果良好。Dupilumab是一种单克隆抗体类药物，可抑制炎症相关通道的活性，用于治疗2型炎性反应疾病（包括AD在内）尤其是共病上有其独特优势，靶向治疗效果好，安全性高。但监测使用度普利尤单抗治疗的高嗜酸性粒细胞增多性皮炎患者的外周血嗜酸性粒细胞计数可能很重要。本例患者首次皮下注射普利尤单抗治疗3 d后复查血常规显示，嗜酸性细胞百分比25.90%↑，嗜酸细胞绝对数2.05×109/L↑，短期内嗜酸性粒细胞没有明显下降趋势，外周血嗜酸性粒细胞计数的变化并不与症状缓解相对应，考虑为使用度普利尤单抗引起的一过性升高可能，建议患者定期复查；随访中患者血常规恢复正常。本例患者曾先后被误诊为“湿疹”，既往应用多种药物治疗，疗效不佳，激素有效但停用8个月后病情复发。基于度普利尤单抗在缓解特应性皮炎瘙痒方面的疗效及安全性良好，故而推测Dupilumab可能是一种有效的对症治疗方法，在单独使用度普利尤单抗治疗后，本例患者瘙痒和皮损症状获得了快速缓解。有研究发现[12]，度普利尤单抗治疗AD后，约20%的患者出现外周血嗜酸性粒细胞计数增加的副作用，但持续性嗜酸性粒细胞增多不是度普利尤单抗治疗的禁忌证。有研究同样显示[13]，外周血嗜酸性粒细胞与EASI评分或瘙痒评分的相关性很弱，度普利尤单抗能减少嗜酸性粒细胞向组织中迁移，但不能抑制嗜酸性粒细胞在骨髓中的产生和排出，这种作用会导致循环中嗜酸性粒细胞计数的短暂增加。此外，由于骨穿仅做为诊断本病的一项辅助性有创检查，故未对该患者行骨穿。

综上所述，针对嗜酸性粒细胞增多性皮炎患者可考虑试用度普利尤单抗治疗。该治疗方法还需要大样本病例的临床观察，进一步验证远期疗效和对外周血嗜酸性粒细胞计数的影响以及复发率。

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编辑 扶田