慢性非特异性腰痛辨证及用药特点分析:基于数据挖掘技术

陈 舜,曾维铨,邹连玉

(1.福建中医药大学 中医学院,福建 福州 350122;2.福建中医药大学附属康复医院,福建 福州 350003;3.福建中医药大学 护理学院,福建 福州 350122)

腰痛是指低位肋骨边缘以下至臀纹以上区域的疼痛综合征,可伴有一侧或双侧下肢疼痛症状[1],是全球大多数国家仅次于呼吸系统的第二大就诊原因,也是导致缺勤和活动受限的主要原因之一[2]。根据流行病学统计,全球约有70%～85%的人曾经历过腰痛[3],其中高达85%因无法找到结构性病变而被归为非特异性腰痛[4],当这种腰痛持续时间大于3个月时,则被定义为慢性非特异性腰痛(Chronic nonspecific low back pain,CNLBP)。目前,国外相关指南均认为药物干预是治疗CNLBP的主要手段之一,药物治疗主要以非甾体类抗炎药为主[5],我国专家共识认为药物治疗可配合肌松剂及麻醉类镇静剂等[6]。中药干预尚未纳入专家共识及各指南中,有研究表明,中药口服在治疗该疾病上具有一定优势[7,8]。因此本研究通过整理分析历年文献中口服中药治疗CNLBP 的用药规律,以期为中医药治疗CNLBP的组方用药提供参考依据及思路。

1 资料与方法

1.1 文献检索

通过计算机检索中国知网(CNKI)、中国生物医学文献(CBM)、维普中文期刊、万方中涉及中药治疗CNLBP的相关文献。检索时间从各数据库建库至2022年4月11日,检索主题为“非特异性腰痛”OR“非特异性下腰痛”,AND检索全文为“中医”OR“方”OR“中药”。

1.2 文献纳入标准

①治疗方式以中药治疗为主,疾病为CNLBP或未明确具体病因的慢性腰痛,文献类型为临床研究;②中药组成明确;③治疗以口服中药汤剂为主;④中医辨证采用规范的学会标准、行业标准等。

1.3 文献排除标准

①不同数据库重复收录的文献,只取1篇;②不同文献中治疗处方相同的研究,只取1篇;③动物实验类、理论探讨类、综述类文献;④以西药、外治法等其他治疗手段为主的文献;⑤处方为单味药物;⑥文献中纳入病例包含急性患者。

1.4 文献筛选与数据录入

由两名研究者独立进行文献筛选,首先运用Note Express 3.2软件剔除重复文献,再根据纳排标准阅读文献标题、摘要信息排除不相关文献,最后通过进一步阅读全文以确定是否纳入。筛选结束,两名研究者对比筛选结果,若出现分歧则通过双方商讨或咨询第3名研究者进行判定。应用WPS Execl 11.1表格建立数据库,提取并录入合格文献的标题、第一作者、病例数、疗程、证型、方名及具体药物组成等信息。

1.5 术语规范与证素提取

参考《证素辨证学》[9],对纳入文献中提及具体证型的文献进行证素提取,并将其拆分为病位证素和病性证素两部分,如“肾虚证”的提取病位证素为“肾”;若未提及具体病位,则根据《证素辨证学》中“腰痛”“腰脊痛”“腰痛连足”涉及的病位证素进行同类合并,默认提取病位证素为“肾”;“寒湿瘀阻证”拆分为病位证素“肾”及病性证素“寒”“湿”“血瘀”。

1.6 中药药名规范化

参考《中华人民共和国药典》[10]、《中华本草》[11]对中药药名进行规范,如“麦芽糖”更改为“饴糖”,“过山龙”更改为“茜草”等;本研究暂不考虑产地、炮制等对药物产生的影响,而且由于部分文献未具体标明药物种类(如仅注明“芍药”而未具体为“赤芍”或“白芍”),故对一部分药物进行合并分析,如“黑附片”“制附片”和“炮附片”统一变更为“黑附子”,“生地黄”“熟地黄”和“干地黄”统一变更为“地黄”,“赤芍”“白芍”和“芍药”统一变更合并为“芍药”,“怀牛膝”和“牛膝”合并为“牛膝”等。

1.7 统计学方法

运用WPS Execl 11.1软件进行描述性统计,统计中药性味、归经、证型、证素频次及构成比。运用SPSS Modeler 18.0进行方药关联分析、复杂网络分析,运用SPSS Statistics 23.0对中药进行系统聚类。

2 结果

2.1 检索结果

筛选流程,见图1。

图1 筛选流程

2.2 用药频次分析

共筛选出符合条件的方剂24首,涉及中药90味,总频次294次,平均每个方剂使用中药10.38味。其中使用频次≥8的中药有13味,频次>10的中医有7味,依次为当归、甘草、川芎、芍药、独活、茯苓、牛膝。具体情况见表1。

表1 中药使用频次≥8的中药

2.3 药味性味归经分析

本研究共涉及90味中药,根据《中华药典》[10]、《中华本草》[11]对中药进行性味、归经等信息采集,其中“拐枣七”归经丢失,无法查询,故仅对89位中药进行药物归经分析,共涉及12个性味(寒、热、温、凉、平;酸、苦、甘、辛、咸、淡、涩),11条归经,性味总频次227次,归经总频次222次,性味前三分别为温、苦、辛,详见表2。归经前三分别为肝经、脾经、肾经,具体见图2。

表2 中药性味前6位

图2 中药归经频数

2.4 证素分析

本研究纳入的24篇文献中,仅13篇文献提及具体证型,对其进行证素拆分,最终涉及1个病位证素(肾)和4个病性证素(寒、湿、血瘀、痰)。病位证素累计频次13次,平均频次为1.00次;病性证素累计频次24次,平均频次为1.85次;频次前三的分别为寒、湿、血瘀。具体见图3、图4。

图3 病性分布

图4 病位分布

2.5 方药关联规则分析

以SPSS Modeler 18.0 Apriori算法为挖掘工具,设置最小支持度为20%、最小置信度为80%、最大前项数1,得到药对关联组合29项,按置信百分比由高到低排序,详情见表3。设置最小支持度为20%、最小置信度为90%、最大前项数2,按增益由高到低排序,取增益>3,共29项。见表4。

表3 二项关联规则分布

表4 三项关联规则分布

2.6 方药复杂网络分析

运用 SPSS Modeler 18.0 Web进行复杂网络分析,设置阈值为绝对,强链接较粗,可显示的最大链接数为25,弱链接上限为5,强链接下限为10,链接大小连续变化类别,生成核心组方用药网络图(图1),可见4组强链,分别为“川芎-当归”“川芎-甘草”“川芎-芍药”“甘草-芍药”,核心组方为“川芎、当归、甘草、芍药。”见图5。

图5 治疗CNLBP核心药物网络

2.7 方药系统聚类分析

运用SPSS Statistics 23.0对中药进行系统聚类,对频数≥8次的中药进行分析,聚类方法组建联接,度量区间采用Pearson相关性,通过Ward方法构建树状聚类,在距离约20.5处纵切得到4个类别。见图6、表5。

表5 聚类分布

图6 聚类分析树状图谱

3 讨论

3.1 病因病机分析

慢性非特异性腰痛在中医学中属“腰痛”病范畴,历代医家对其多有论述,大体上可将其病因分为外邪侵袭、气滞血瘀和肾亏体虚三大类,如《杂病源流犀烛》载:“腰痛……肾虚其本也,风寒湿热痰饮,气滞血瘀闪挫其标也。”由图3可知,CNLBP病因多属于“寒、湿、瘀”,与“肾虚”关系较小;根据对药物性味进行统计,“苦”味药物出现频率高居第一,与“温”性药物出现频率相同,“苦”味药物具有“能泄能燥能坚,清热泻火之功”,故考虑“热”也为CNLBP的主要病因之一,其原因可能为久病多瘀,而瘀久蕴热。由于相关文献相对较少,且纳入文献中证型的大量丢失,本研究可能对病因的统计偏颇较大,未来可增加对证型的规范及病因病机的研究。

3.2 用药频次分析

根据用药频次分析可知,用药频率较高的主要为补益药(以补血类为主)、祛风湿药、发散风寒药、活血止痛药以及利水消肿药,主要功效为活血养血、祛风通络止痛、健脾渗湿、补肝肾、强筋骨等,这与统计的病机“寒、湿、瘀”相符。寒湿之邪侵犯腰府,寒主收引,湿性重着、黏滞、下趋,阻滞腰府,经气郁而不行,肌肉筋脉拘急,血络瘀而不畅,故见腰痛,治以散寒祛湿活血;不过《证治汇补》有言:“治湿不理脾,非其治也。”湿气困遏脾气,脾气不升,水饮无以运化和枢转,则内湿又生,故当加用健脾渗湿类药物,使脾燥则升,由图1亦可获知,中药归属脾经频次排名第二;肝主疏泄,主藏血,肝气畅达不仅能够促进脾之升清,也能够保证气血的正常运行,加之肝在体合筋,筋乃主司关节运动,肝血不足则无法濡养筋脉,可出现关节不利,故治之当辅以补肝肾、强筋骨之类药物,这也符合中药归经统计中肝经排行第一的情况;《素问·脉要精微论》提及:“腰者,肾之府,转摇不能,肾将惫矣。”腰为肾之府,乃肾精气灌溉布散之域,外邪侵袭可导致肾精气受损,加重腰痛症状,且肾主骨、生髓,肾充则髓实骨骼才能坚固,故治疗当臣以补肾类药物,从图1可知,归属肾经药物频次也较多,符合该情况。

3.3 方药关联规则分析

根据方药关联规则分析,二项关联置信度最高的七项分别为干姜→甘草、防风→独活、防风→甘草、细辛→川芎、细辛→甘草、秦艽→当归、桑寄生→川芎,这些药对主要以祛风散寒止痛为主要功效。《素问》曰:“风者,百病之长也。”《临证指南医案》释曰:“盖六气之中,惟风能全兼五气……盖因风能鼓荡此五气而伤人,故曰百病之长……由此观之,病之因乎风起者自多也。”风邪轻扬开泄,可引寒湿入侵腰府,与血气相搏发为腰痛,故注重祛风剂在腰痛治疗上的应用可增强疗效。在二项关联药对中,以甘草为后项的有10项,甘草有补脾益气、缓急止痛、调和诸药之功,《药性论》认为其为诸药之君,解百毒而调众药,号称“国老”,《本草汇言》论及“凡用纯热纯寒之药,必用甘草以缓其势,寒热相杂之药,必用甘草以和其性”。干姜辛热,细辛辛温有小毒,黑附子辛热有大毒,用甘草以减其毒缓其势,在散寒的同时又可缓急止痛。现代药理研究证实甘草中的黄酮类成分甘草苷、异甘草苷、甘草素和异甘草素可上调细胞外排转运体和肝脏CYP1A2的表达,起到“解毒”作用[12],甘草总黄酮能够下调一氧化氮合酶(iNOS)、环氧化酶2(COX-2)表达,以及细胞外调节蛋白激酶(ERK)的磷酸化水平,18β-甘草次酸能够抑制炎症因子表达,从而发挥抗炎作用[13]。二项关联药对中,以川芎、当归、芍药为后项的有12项,多与补肝肾、温热类药物配伍。川芎、当归、芍药为《金匮要略》中当归、芍药、散中三味“血药”,功擅缓急止痛、补血祛瘀[14]。同时,CNLBP病多以寒湿为外邪,肾虚血瘀为内因,故以血药配伍补肝肾、温热类药物,在缓急止痛、补血祛瘀的同时通经散寒、补益肝肾。

方药关联规则分析中,三项关联中增益较高>4.0的有乳香+牛膝→没药、没药+牛膝→乳香、没药+甘草→乳香、没药+当归→乳香,结合二项关联中乳香→没药增益情况,考虑以上四组关联增益主要来源于乳香、没药药对关联。乳香气香窜善透窍以理气,没药气淡薄善化瘀以理血,其性皆微温,《医学衷中参西录》称“二药并用为宣通脏腑流通经络之要药,故凡心胃胁腹肢体关节诸疼痛皆能治之”。现代药理研究指出乳香中的乳香酸类成分和没药中的倍半萜类成分具有明显的抗炎活性,主要通过抑制MAPK和PI3K/AKT等信号通路的蛋白活化起到抗炎作用[15]。三项关联中以防风为后项的有23项,防风解表以祛风为长,治周身之风,乃风药之统领也,药性缓和微温而不燥,配合独活可增强祛风湿之功,现代药理研究发现防风中含有的色原酮可明显提高小鼠的痛阈值,其含有的升麻苷也有类似作用,但效果弱于色原酮,不过升麻苷还能抑制iNOS和COX-2的表达发挥抗炎作用[16]。大量药物均配伍防风作为药对,再一次证实了风邪在CNLBP疾病发生过程中的重要作用。

3.4 方药复杂网络分析

方药复杂网络分析显示核心处方为川芎、当归、芍药、甘草,与二项关联中药对频率相吻合,提示在治疗上因注重养血祛瘀。方药系统聚类分析显示,高频用药大致可分为4类,C1类以补血活血为主,配以祛风除湿止痛药物;C2类以补肝肾、强筋骨为主,配以祛风除湿止痛药物;C3类以健脾渗湿为主;C4类以祛风除湿、温通经脉为主。由此可见,祛风除湿止痛治法贯穿始终。《证治汇补·腰痛》指出:“初痛宜疏邪滞,理经隧,久痛宜补真元,养血气。”CNLBP病程较长,风寒湿邪盘踞腰府,阻碍气血运行,气血运行受阻则生“血瘀”等病理产物,而气血流转不畅日久又容易累及脏腑精气,故治疗上当注重驱外邪、养气血及调脏腑。C1类中多味药物出自《素问·病机气宜保命集》养血当归地黄散一方,原方主治破伤风,日久气血渐虚,邪气入胃,此病风势较弱,故未使用大量祛风药物。《神农本草经》曰:“川芎乃血中气药,功擅活血行气,兼能祛风止痛;芍药除血痹、肝邪凝滞之病,乃养肝之圣药;地黄逐血痹,填骨髓,长肌肉,禀天冬寒之水气,入足少阴肾经;桑寄生,号为补肾补血要剂,能益血,兼能祛湿,故亦疗痹;细辛,风药也,辛能润燥,通少阴及耳窍,乃少阴引经要药。”《本草新编》言细辛“味辛而性散,必须佐之以补血之药,使气得血而不散也”;甘草,和中益气,补虚解毒之药也,入太阴、少阴、厥阴之经,《本草新编》言其“调和攻补之药……实有神功”。可见C1类为补血养血之品,部分兼祛风湿之功,再入引经调和之药。C2类大部分药物出自《千金方》牛膝独活酒一方中,功效为补养气血、益肝强肾、除祛风湿、止腰腿痛。牛膝益肝肾,去恶血,且能引血、药下行;杜仲入肾经,补中强志,益肾添精;《药品化义》认为“牛膝主下部血分,杜仲主下部气分,相须而用”。秦艽祛风除湿、和血舒筋,外行于关节、内达于下焦,乃风家润药;当归归肝经,主血分之病,《本草正》称其“补中有动,行中有补,诚血中之气药,亦血中之圣药也”。综上所述,C2类以补益肝肾气血为要,注重调补肝肾以濡养筋骨,达到筋强骨健的治疗目标。C3类为茯苓一味药,茯苓入脾经,利水渗湿、健脾,《用药心法》称其为“除湿之圣药也”。脾喜燥恶湿,湿邪内侵最易困脾,且湿为阴邪,可损伤脾肾阳气,故治疗中当辅佐健脾祛湿之药。C4类中独活、桂枝大量出现在方剂组合中,独活祛风除湿、通痹止痛,专治少阴伏风;而桂枝入太阳经,散风寒、逐表邪、调营卫,二者共逐表里之风,使风邪无所容,且二者皆为温性药物,亦可散寒。故C4类为祛风散寒、通络止痛之药。

4 结语

综上所述,本研究对治疗CNLBP的处方从多个方面进行了数据挖掘及分析,总结了组方配伍规律,探讨了疾病的病因及治疗方法。从病因上来看,CNLBP多属寒湿、血瘀和肾虚,湿热也可能是其主要病因之一。在治疗上,以补血养血活血为主,兼顾补肝肾、祛风散寒,辅以健脾及通络。本研究通过现代药理学分析方法,对中药治疗CNLBP的用药组方进行了分析,期望为临床辨证用药提供一定依据,为研究开发治疗CNLBP的良药提供新思路。