钩藤治疗癫痫的主要作用机制研究进展

韦小凤 杨旭红 吴树宏

摘要：癫痫，为临床上最常见的神经系统疾病之一，对患者的身心健康造成了极大的威胁。中药钩藤具有息风定惊、清热平肝之效，为临床用于治疗癫痫的常用药。随着现代科学技术的发展，目前已有研究表明，钩藤可通过拮抗NMDA 受体及抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路、调节离子通道、抑制胶质细胞增殖和S100B蛋白表达以减少神经元凋亡等机制发挥抗癫痫作用，本文对钩藤治疗癫痫的主要作用机制综述如下。

关键词：中药；钩藤；癫痫；丝裂原活化蛋白激酶；离子通道；S100B蛋白

中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2023）04-0096-05

癫痫，为临床上最常见的神经系统疾病之一，其以反复发作性、短暂性为主要臨床特点，全球约有7000多万人患病^［1］。目前，癫痫的发病机制尚未明确，目前主要有离子通道、脑内炎症机制、线粒体功能障碍、胶质细胞功能异常等多个假说^［2］，治疗上，以抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDS）治疗为主，还有手术干预、生酮饮食、基因治疗等，但因其副作用较大、价格昂贵等因素，一定程度上临床应用受限^［3］。尽管目前西医治疗方式众多，但其中仍有约30%患者因药物耐受、依从性差等因素发展为耐药性癫痫^［4］，这不仅对患者心理及生活产生了无限痛苦，也在一定程度上加重了社会发展的经济负担。与西医治疗方式相比，目前已有多项研究证实，采用中药联合AEDS的中西医结合诊疗方式对癫痫的疗效明显优于单纯西药治疗^［5-7］，而且中医药治疗癫痫具有疗效好、副作用少、价格优廉等优势^［3］，近年来广受大众青睐。

钩藤，为茜草科植物钩藤（Uncaria rhynchophylla（Miq.）Jacks.）、大叶钩藤（Uncaria macrophylla Wall.）、毛钩藤（Uncaria hirsute Havil.）、华钩藤（Uncaria sinensis（Oliv.）Havil.）或无柄果钩藤（Uncaria sessilifructus Roxb.）的干燥带钩茎枝；主产于长江流域各地及福建、广东、广西壮族自治区等地，秋、冬二季采收；甘，凉，归肝、心包经；具有清热平肝、息风定惊之功，常用于头痛眩晕、感冒夹惊、惊痫抽搐、妊娠子痫、高血压等^［8］。《本草纲目》言“古方多用皮，后世多用钩，取其力锐尔” 。现代药理研究表明，钩藤具有显著的降压^［9］、抗炎^［10］、抗癫痫^［11］及抗肿瘤^［12］等作用。

1 钩藤的主要成分

现代药理研究发现，钩藤属植物所含化学成分有生物碱类、三萜类及黄酮类等^{［13，14］}，其主要活性成分为生物碱类，亦为其特征性成分^［15］；其中，有研究表明，钩藤生物碱的主要类型为吲哚类生物碱，也是目前发现数量最多的一类生物碱成分^{［16，17］}。吲哚类生物碱主要包括钩藤碱（Rhynchophylline）、异钩藤碱（Isorhynchophylline）、去氢钩藤碱、异去氢钩藤碱、柯南因（Corynantheine）、毛钩藤碱等^［17］。吴伟明等^［18］首次从钩藤中分离得到普鲁托品（protopine）、5-0-咖啡酰基奎宁酸（chlorogenicacid）、异长春花苷内酰胺（strictosamide）、金丝桃苷（hyperoside）等化学成分。生物碱类物质，特别是钩藤碱和异钩藤碱为钩藤发挥药效或产生毒性的物质基础^［19］，对多种离子通道均具有抑制作用^{［20，21］}。

2 钩藤抗癫痫的主要药理作用机制

2.1 调节离子通道 钙离子（Ca²⁺）广泛存在于机体中，对维持机体稳态起着重要作用。神经细胞内Ca²⁺和细胞膜钙电流的增加可导致脑部神经元异常放电，从而引发癫痫发作^［22］。十九世纪末二十世纪初，即有研究证据表明，钩藤碱对大鼠大脑皮层神经元L-型Ca²⁺通道有阻滞作用^［23］。Lee等的研究^［24］发现钩藤能够抑制癫痫发作的主要作用机制是通过降低兴奋性神经递质谷氨酸（Glu）与其离子型受体N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的结合，减少Ca²⁺内流，降低NMDA受体活化度而降低神经元异常兴奋，最终抑制癫痫发作。此外，钠通道的功能改变与癫痫的发生密切相关。有研究^［25］表明，在颞叶癫痫患者和模型动物的大脑中均表现出电压门控的Na1.6通道（Nav1.6）的过度表达，Nav1.6可激活持续性钠电流（INaP），使神经元产生爆发性放电，其表明Nav1.6参与了癫痫的发作。Shao等^［26］的研究亦发现，在给颞叶癫痫大鼠模型局部应用钩藤碱之后，可使Nav1.6表达下调，从而抑制INaP，使癫痫大鼠的惊厥发作得到了改善。

2.2 抑制胶质细胞增殖和S100B蛋白表达以减少神经元凋亡 于1965年首次从脑中分离出的S100蛋白是一种具有钙结合特性的小分子蛋白^［27］，它们广泛分布于各种脊椎动物的神经系统中^［28］，影响蛋白磷酸化、细胞骨架组装和分解、细胞分化和增殖以及细胞内钙稳态^［29］。作为其中一员的S100B被认为是多种疾病尤其是癫痫等神经系统疾病的生物标志物而广受人们关注及探索。S100B蛋白特异性的存在于神经系统，在中枢神经系统主要由星形胶质细胞分泌，在周围神经系统则主要由施万细胞分泌^［30］。在生理浓度下，S100B蛋白具有神经营养作用^［30］；然而，在急慢性颅脑损伤或神经变性条件下，星形胶质细胞加倍释放S100B蛋白，从而刺激自身和小胶质细胞产生大量致炎因子和一氧化氮（nitric oxide，NO），并通过NO依赖途径导致神经元功能障碍^［31］，具有直接或间接的神经毒性作用。有学者认为S100B蛋白可作为癫痫的生物标志物^［32-34］。C.-L.Hsieh等^［35］通过免疫组化染色等方法研究发现，钩藤可通过降低胶质细胞增殖和S100B蛋白表达以减少海藻酸（Kainic acid，KA）致痫大鼠海马CA1区锥体神经元的神经元凋亡和癫痫样放电。

2.3 拮抗N-甲基-D天冬氨酸受体及抑制丝裂原活化蛋白激酶信号通路 N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体为一种离子型谷氨酸受体，主要分布在突触后膜，调节神经元兴奋性突触后电位^{［36，37］}。谷氨酸为中枢神经系统中最重要的兴奋性神经递质，与癫痫发生密切相关^［38］。丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）信号通路为突触兴奋性的重要调节通路^［39］，MAPK家族通常形成多层通路，主要分为四个亚家族，即细胞外信号调节通路（ERK）、p38、C-Jun氨基末端激酶（JNK）和ERK5^［40］。有研究表明，异常蓄积的谷氨酸可使NMDA受体过度激活，从而引起Ca²⁺内流，神经元异常放电，最终导致癫痫发生^［41-44］；同時，ERK可刺激NMDA受体表达，引起突触兴奋性增加，最终导致癫痫发作^［45］。然而，钩藤碱和异钩藤碱可非竞争性拮抗NMDA受体，对缺血诱导的海马神经元损伤具有保护作用^［46］。同时，有证据显示，钩藤碱和异钩藤碱亦可抑制JNKp MAPk的表达而控制癫痫发作^［47］。

2.4 调控免疫炎症机制 早前已有证据表明免疫炎症反应与癫痫发生有关^{［48，49］}，长时间或反复发作的脑损伤导致Toll样蛋白受体4（TLR4）等促炎细胞因子上调并激活免疫反应，进一步增加癫痫易感性，促进神经元兴奋性，并导致血脑屏障的破坏^［48］。有研究^［50］报道，钩藤碱可通过调节TLR4和神经营养因子信号通路，进而抑制白介素-1β（IL-1β）和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophin factor，BDNF）基因表达，对海人酸（KA）诱导的大鼠具有抗惊厥作用。

2.5 抑制大脑皮层线粒体脂质过氧化，清除氧自由基 此前，已有研究表明癫痫发生与氧化应激有关，且铁的调节和代谢可作为抗氧化标志^［49］。J.Liu 等对三氯化铁致痫大鼠的研究^［51］发现，钩藤提取物对三氯化铁致痫病灶同侧大脑皮层线粒体的脂质过氧化有较强的抑制作用，且发现其具有直接清除氧自由基活性作用。该研究模型中，癫痫样放电可能与自由基引发膜脂过氧化有关^［52］。

3 讨论

随着现代科技及医学不断发展，对癫痫的发病机制及诊治等认识亦不断深入，但仍有约30%的患者为难治性癫痫^［53］，因此，进一步探寻癫痫发生的病理生理机制及优效治疗方案任重道远。祖国医学范畴内，癫痫归属于“痫证”范畴，俗称“羊痫风、羊癫风”等，认为风阳痰浊蒙蔽心窍、流窜经络而气机逆乱、元神失控致之为痫证，治其当以平肝熄风、开窍定痫。中医认为钩藤具息风定惊、清热平肝之功，为治疗肝风内动、惊痫抽搐的常用药。钩藤作为传统中药之一，被发现并利用历史久远。近年来，对钩藤成分及药理毒理机制的基础研究越来越多，其控制癫痫的主要作用机制如上所述，但不局限于此。此外，癫痫不仅可用于治疗阿尔兹海默病、帕金森病等中枢神经系统疾病，临床还可用于治疗高血压等心血管疾病^［54］，具有毒性低、不良反应小等优势，其研究前景亦非常广阔，期待对其中枢神经系统及心血管系统的作用机制有更深层次的研究。

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（收稿日期：2022-03-24）