糖尿病肾脏疾病患者总胆红素、血尿酸与动脉粥样硬化相关性分析

马忠超，于亚民，臧雯雯，杨瑞衡，洪虹

（聊城市人民医院肾内科，山东 聊城 252000）

糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD）已成为慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）第二位病因，而动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是CKD 患者主要并发症及死亡原因。目前，超声检测颈动脉内膜-中层厚度（intima-media thickness，IMT）、颈动脉斑块（carotid plaques，CP）已成为评价颈动脉粥样硬化（AS）的便捷方法。CKD 患者AS 传统和非传统危险因素已广泛报道，但DKD 患者胆红素、尿酸水平与发生AS 的报道较少。胆红素是黄疸标志物，被认为是无用的代谢废物，近年来发现其有抗炎、抗氧化作用。尿酸是人类嘌呤代谢的终产物，曾认为是有害物质，然而尿酸通过氧化-抗氧化机制在AS 中发挥着复杂作用，具体机制尚未阐明。基于此，本研究拟探讨DKD 患者总胆红素、血尿酸与AS 的关系，以期为改善DKD 患者AS 的预后提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2019 年2 月-2022 年5 月聊城市人民医院收治的DKD 患者90 例为研究对象。纳入标准：2 型糖尿病合并肾病，肾脏病理确诊为糖尿病肾病，既往无AS 证据。排除标准：恶性肿瘤、透析、颈动脉手术史及其它活动性疾病。另选取同期健康对照者20 名。DKD 患者分为CKD1～2 期、CKD3～4 期、CKD5 期组，各30 例。本研究经医院伦理委员会审核批准，所有参与者均知情同意且已签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 颈动脉超声检测 采用GE 和7.5 MHz 线阵探头，受试者仰卧，从颈根部向上逐步连续观察颈总动脉及分叉处的横轴和纵轴实时二维B 超图像，取舒张末期测量管腔内膜界面的前缘到中层外膜界面前缘的垂直距离作为IMT，左右两侧6 个点平均值作为结果。CP 判断标准：为纵轴和横轴图像见同一部位突向管腔的局灶性动脉壁增厚，厚度超过相邻区IMT 至少50%[1]。

1.2.2 一般资料、临床生化指标检测 记录临床指标，eGFR 的计算采用适合中国人群的改良MDRD 公式。所有患者禁食12 h 后于清晨空腹采肘静脉血，送检验科检测尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、空腹血糖（FBG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、总胆红素（TBIL）、血尿酸（SUA）。

1.2.3 观察指标 比较各组临床生化超声指标水平差异，单因素分析TBIL、SUA 与临床生化及超声指标的相关性，多因素线性回归分析DKD 颈动脉AS 的独立危险因素。

1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0 软件统计数据，计量资料用（）表示，多组间比较用单因素方差分析；计数资料用[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验；变量间的相互关系采用单因素Pearson 相关分析；采用多元线性回归分析危险因素，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组临床生化及超声指标比较 各组FBG、BUN、Cr、TBIL、SUA、收缩压（SBP）、TG、IMT、CP 比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；各组年龄、性别、舒张压（DBP）、TC 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 各组临床生化及超声指标比较[，n（%）]

表1 各组临床生化及超声指标比较[，n（%）]

2.2 DKD 患者TBIL、SUA 与各指标的相关性 TBIL与eGFR 呈正相关，与SBP、SBP、BUN、Cr、SUA、IMT呈负相关；SUA 与SBP、DBP、BUN、Cr、IMT 呈正相关，与TBIL、eGFR 呈负相关；TBIL、SUA 均与年龄、性别、FBG、TC、TG 无关，见表2。

表2 DKD 患者TBIL、SUA 与各指标的相关性

2.3 DKD 患者AS 的危险因素多元线性回归分析以IMT 为因变量，以年龄、TBIL、SUA、FBG、TC、TG、SBP、DBP、BUN、Cr、eGFR、性别为自变量，进行多元线性回归分析，经校正以上因素后，AS 与TBIL、SUA、TC、SBP、eGFR 密切相关，见表3。

表3 DKD 患者AS 的危险因素多元线性回归分析

3 讨论

DKD 患者由于代谢异常，如高血糖、高血脂、胰岛素抵抗、糖基化终末产物、更高的氧化应激水平，更易发生ASCVD[2]。本研究显示，随着肾功能下降，DKD 患者CCA-IMT、CP 升高，CP 在CKD1～2 期、CKD3～4 期、CKD5 期分别为80.00%、83.33%和90.00%，提示DKD 患者存在AS。本研究发现，TC、SBP、eGFR 是DKD 患者AS 的独立危险因素，脂代谢紊乱可引起内皮功能障碍、浸润血管壁等促使AS形成[3]。高血压可引起血管内膜损伤和功能障碍等导致AS。肾衰竭时由于钠水代谢废物潴留、钙磷代谢紊乱、甲旁亢等造成AS。

胆红素是血红素分解代谢终产物，血红素在血红素加氧酶（HO）作用下释放出胆绿素、游离亚铁和一氧化碳，胆绿素经胆绿素还原酶催化还原生成胆红素。HO 是胆红素的催化酶，是血红素降解过程中的限速酶，HO 有3 种异构体，即HO-1、HO-2 和HO-3，其中HO-1 为诱导型，可被氧化低密度脂蛋白、炎症、缺血缺氧等诱导后在AS 处内皮细胞、平滑肌细胞中大量表达，HO-1 可减弱补体介导的炎症反应，保护血管内皮免受补体介导的损伤，抗氧化，舒张血管[4]。胆红素是一种天然的内源性抗炎和抗氧化剂，可减弱补体及炎性因子活性，抑制脂质氧化[5]。本研究发现，随着肾功能逐渐下降，胆红素水平亦逐渐降低，胆红素与eGFR 呈正相关，与颈动脉IMT、血尿酸呈负相关；多因素线性回归纠正年龄、FBG、TG、DBP、BUN、Cr 等因素后，提示总胆红素与颈动脉IMT 呈独立负相关，说明低胆红素血症是AS 的独立危险因素，目前国内外文献均证实低胆红素血症与AS（冠状动脉、脑动脉、颈动脉等）及其严重程度密切相关[6，7]。胆红素作为AS 的保护因素，其升高可降低AS 进展风险[8]，主要机制包括抗氧化和抗炎、抑制平滑肌细胞增殖、改善内皮细胞功能等[9]。因此提高HO-1 活性及胆红素浓度作为抗氧化抗AS 的药物有重要的临床前景，目前实验发现HO-1 基因转染、他汀类药物增强HO-1mRNA 表达及分子工程合成胆红素，均可抵抗血管氧化、炎性损伤和抑制AS 形成[10，11]。

本研究显示，SUA 随着肾功能逐渐下降而逐渐升高，SUA 与TBIL、eGFR 呈负相关，与颈动脉IMT呈正相关，多因素线性回归纠正其它危险因素后提示SUA 与IMT 呈独立正相关，说明高尿酸血症是ASCVD 的独立危险因素，且呈剂量依赖性，SUA 每增加1 mg/dl，心血管疾病死亡的总风险就增加15%[12]。SUA 在机体内同时具有氧化-抗氧化作用，但在AS 等心血管疾病中SUA 更易表现促氧化属性。SUA 对细胞外和细胞内的自由基清除产生相反的作用，循环SUA 是人体主要的亲水性抗氧化剂，它清除亲水环境中的碳中心自由基和过氧自由基，如过氧亚硝酸根（ONOO-），循环SUA 在血浆中清除自由基的能力约占所有自由基的70%。例如：SUA保护红细胞膜免受过氧化氢正丁酯引起的脂质过氧化和溶解；SUA 与ONOO-反应生成硝酸化/亚硝基衍生物，从而释放一氧化氮（NO）并诱导血管舒张；SUA 也可作为细胞外液中铁的螯合剂。但在疏水条件下，SUA 失去清除自由基的能力成为强氧化剂，可加速低密度脂蛋白的脂质过氧化反应。此外，当SUA 通过特异性有机阴离子转运体如尿酸转运蛋白1（URAT1）进入内皮细胞、血管平滑肌细胞时，通过刺激还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶及促炎性因子（如CRP，白介素-1、6、10、18，内皮素-1 和肿瘤坏死因子-α）等多种机制，诱导细胞内和线粒体氧化应激，引起炎症反应。另外，SUA 可阻断胰岛素和血管内皮生长因子（VEGF）介导的内皮型一氧化氮合酶（eNOS）活化和NO 释放[13，14]，尿酸盐结晶直接损伤血管内膜，干扰非对称二甲基精氨酸/二甲基精氨酸二甲胺水解酶2（ADMA/DDAH2）轴的平衡导致内皮功能障碍[15]，激活肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）等促AS[16]；因为黄嘌呤氧化还原酶（XOR）是SUA 和活性氧产生的关键酶，因此研发XOR 抑制剂[17]、尿酸酶假基因再激活[18]、类尿酸酶活性的纳米酶[19]、选择性尿酸重吸收抑制剂[20]可为高尿酸相关疾病治疗提供有效靶点。

综上所述，低胆红素血症和高尿酸血症是AS的独立危险因素，临床上寻找新型治疗方法可能为治疗AS 提供新的治疗途径。