白蛋白透析临床应用的研究进展

裴新颖 刘颖楠 郑玉林 孟艳秋

摘 要 白蛋白透析作为一种体外非生物型肝脏支持系统，是等待肝移植或肝功能恢复的肝功能衰竭患者的桥梁。分子吸附再循环系统、血浆置换联合常规血液透析系统、单次通过白蛋白透析、分级血浆分离吸附系统等4种白蛋白透析系统应用于包括但不限于药物过量和中毒以及药物治疗难以治愈的顽固性胆汁淤积性瘙痒等。本文通过文献回顾总结介绍4种系统针对不同适应证的疗效，以期为白蛋白透析的临床应用提供参考。

关键词 白蛋白透析 血液净化 透析毒素 临床应用

中图分类号：R459.5； R575.3 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2023）09-0048-05

引用本文 裴新颖， 刘颖楠， 郑玉林， 等. 白蛋白透析临床应用的研究进展[J]. 上海医药， 2023， 44（9）： 48-52.

Progress in clinical application of albumin dialysis

PEI Xinying1，2， LIU Yingnan1，2， ZHENG Yulin2， MENG Yanqiu1

（1. College of Pharmacy and Bioengineering， Shenyang University of Chemical Technology， Shenyang 110142， China； 2. Shanghai Fenglin Biotechnology Co.， Ltd.， Shanghai 201114， China）

ABSTRACT Albumin dialysis， an in vitro abiotic liver support system， is a bridge for patients with liver failure waiting for liver transplantation or liver function recovery. Four kinds of albumin dialysis systems， including molecular adsorption recycling system， whole plasma exchange combined with conventional hemodialysis system， single-pass albumin dialysis， graded plasma separation and adsorption system， are applied to include， but not limited to， drug overdose and toxicity and intractable cholestatic pruritus that is refractory to pharmacological treatment. The curative efficacy of four systems for different indications is summarized through the literature review， so as to provide reference for the clinical application of albumin dialysis.

KEY WORDS albumin dialysis； blood purification； dialysis toxin； clinical application

肝功能衰竭，又称肝衰竭，是一种由多种因素引起的肝脏严重损坏的疾病。肝脏的解毒、代谢、调节以及生物转化功能受损会导致危及生命的并发症，如肾功能衰竭，免疫反应改变，肝昏迷以及全身血流动力学功能障碍，最终导致多器官功能衰竭。有数据显示，在2016年，肝脏疾病导致全球100多万人死亡，并且在过去10年里呈明显增长趋势[1]，死亡原因以急性肝衰竭（acute liver failure， ALF）和急性合并慢性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure， ACLF）為主[2]。

临床上治疗肝衰竭的有效手段之一是人工肝支持系统（artificial liver support system， ALSS）。ALSS分为生物、非生物和生物人工混合技术设备[3]，其中应用最广泛的非生物型人工肝以解毒为主要目的，此外还兼顾补充身体所需物质和调节机体内环境的作用，包括血浆置换（plasma exchange， PE）、血液滤过（hemofiltration， HF）、血浆透析滤过（plasma diafiltration， PDF）、血液灌流（hemoperfusion， HP）、白蛋白透析（albumin dialysis， AD）等[4]；以及兼顾混合型人工肝与生物型人工肝共同存在人肝细胞的难获得的问题。

肝衰竭患者体内堆积的毒素依据性质和清除方式的不同可分为小分子水溶性类、蛋白结合物和中、大分子类等3类。其中后2类与肝衰竭相关心血管事件发生密切相关[5]，胆红素、胆汁酸等蛋白结合代谢物的累积已被证实是导致肝衰竭中肝性脑病与肝昏迷的主要原因之一[6]。血液净化作为常用的肝衰竭治疗方式，对中、大分子类和蛋白结合类毒素清除效果并不理想，因此提高此类毒素物质清除率对延长患者生存期、降低并发症风险的意义重大[7]。

为提高蛋白结合类毒素的清除率，1993年Stange和Mitzne等提出AD的新概念，AD是与常规透析技术相结合，加入了人源白蛋白来模拟肝脏解毒的过程，可以选择性地有效清除体内的内源性或外源性毒素，减缓肝功能衰竭，促进肝细胞再生以及肝功能的恢复。AD可同时清除水溶性和蛋白结合类毒素，是非生物人工肝中更为有效的治疗方式。基于AD的系统主要有：①分子吸附再循环系统（molecular absorbent recycling system， MARS）；②单次通过AD（single pass albumin dialysis， SPAD）；③血浆置换（plasma exchange， PE）联合常规血液透析系统；④分级血浆分离吸附系统（fractionated plasma separation and adsorption system， FPSA）[8]。

1 MARS

MARS自1998年开始被广泛应用于临床，是目前研究最好的AD方法。MARS是为了在不影响肝脏代谢或合成功能的情况下支持肝脏的解毒功能而开发的[9]。

1.1 MARS的原理

MARS包括了3个循环回路：一是血液循环回路，直接接触患者的血液；二是白蛋白循环回路；三是透析液循环回路[10]。MARS利用MARSFLUX透析膜模拟肝细胞膜：体外循环的血液通过MARSFLUX透析器，膜的一侧与含有毒素的血液接触，另一侧为白蛋白透析液。血液中的蛋白结合类毒素在分子间作用力的作用下被吸引到透析膜并与白蛋白结合，从而移至白蛋白透析液循环中。在白蛋白循环回路中这些富含毒素的白蛋白溶液将依次通过活性炭吸附柱、阴离子交换树脂吸附柱来清除蛋白结合类毒素，并通过透析液循环回路来清除水溶性毒素。随后，再生白蛋白溶液即准备就绪，继续从血液中吸取毒素，实现白蛋白的再生利用。

1.2 MARS的适应证

Díaz等[11]针对摄入环硫醇后出现严重胆汁淤积伴有瘙痒症状的年轻男性患者，进行了为期一个月的标准治疗，临床参数没有明显改善，后期开始使用MARS进行7 h/d的白蛋白体外透析，该研究结果显示，经MARS治疗后，患者瘙痒症状消失，血清碱性磷酸酶、胆红素水平降低，肾功能改善。因此，对于那些对标准药物治疗无反应的患者，使用MARS系统进行AD是一种有价值的治疗选择。

Mitzner等[12]研究了MARS对肝肾综合征患者临床病程和生存的影响，对患者进行间断性MARS治疗4～14次。研究结果显示，患者从开始MARS治疗到死亡或出院的平均住院天数为（25±17）d（范围9～59 d），明显短于患者开始MARS治疗前的平均住院时间（36±24）d（范围9～85 d，P<0.01）。患者住院生存率为62.5%。该研究发现在急性和慢性肾衰竭患者中，MARS比药物治疗对血流动力学变量如平均动脉压、心跳体积和周围血管阻力产生了更好的结果。这也证明MARS治疗对不同的器官衰竭有积极的影响。这适用于肾功能（排尿量、肌酐、尿素）、一般和局部血流动力学（平均动脉压、腹水）、脑功能（肝性脑病）和肝功能（胆碱酯酶、胆红素）的改善。

肝性脑病（hepatic encephalopathy， HE）是终末期肝细胞肝癌患者最常见的并发症之一，也是终末期肝癌患者的主要死因。金鸿等[13]研究了68例肝功能衰竭并肝性脑病患者，将其随机分为对照组和观察组，对照组采用综合治疗；观察组在对照组的基础上加用MARS系统治疗。二组治疗前总胆红素、血氨、凝血酶原活动度、Glasgow昏迷评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。观察组治疗3 d后总胆红素、血氨显著低于对照组，凝血酶原活动度、Glasgow昏迷评分、总有效率和后肝性脑病清醒率等均显著高于对照组（P<0.05）。

1.3 MARS的局限性

MARS是治疗ACLF的一种有效的方式。首先，它能够清除因肝和肾功能衰竭而积聚在循环中的内源性物质，这些物质可导致代谢和血流动力学损害。其次，它已被证明可以改善晚期肝硬化患者的心血管功能和门静脉压力[14]，改善失代偿期肝硬化患者的严重HE[15]。但目前还没有足够的数据来证明MARS系统对患者的生存期有明显的改善，需要进一步的研究来探索是否可以通过更强化的治疗、更高的剂量和/或不同的治疗方案来改善器官支持和患者生存，以及是否选择更适用此系统的患者以改善治疗结果。

2 SPAD

SPAD和MARS均是AD非常具代表性的形式。

2.1 SPAD的原理

相比较MARS，SPAD使用标准的连续血液透析系统，在常规血液透析液中加入白蛋白，经过一次透析后丢弃。

2.2 SPAD的适应证

K？ht？r等[16]使用单次通过透析技术治疗了患者仅6个月大的巴比妥过量的病例。在此之前，常规的血液透析被广泛用于治疗严重的苯巴比妥类药物过量，由于苯巴比妥与血浆蛋白的结合率高达60%，与传统血液透析相比，SPAD理论上可以以更高的速度从血液中清除苯巴比妥，因此该研究以SPAD的形式进行透析。治疗采用1%含白蛋白的透析液。透析6 h后，苯巴比妥血药浓度为62 μg/mL（入院时>140 μg/mL），当5 000 mL透析液结束时，SPAD程序结束。术后随访6 h，无复发病理表现。在Jacobs等[17]报告的苯巴比妥中毒病例中，经过2次6 h的血液透析应用后，患者血苯巴比妥水平分别降低了53%和38%。而通过SPAD治疗6 h的患者，其血苯巴比妥水平降低了58%以上，应用10 h后临床结果几乎完全改善，并且不再需要重症监护。

SPAD也同样常用于治疗急性或慢性肝衰竭，去除胆红素尤为有效。Aza？evac等[18]记录了2018—2019年期间因肾衰竭住院并使用SPAD治療的3名患者的病例系列。数据统计表明SPAD在降低胆红素水平方面与MARS具有同等的有效性和同样的安全性，胆红素水平是蛋白输入毒素的替代标志物，并与患者的死亡率呈正相关，因此SPAD的最大意义在于去除胆红素。

2.3 SPAD的局限性

Sponholz等[19]比较了MARS和SPAD这2种方式。经SPAD治疗后与透析前水平相比，胆汁酸水平下降5.04%（中位数），肌酐和尿素浓度升高4.69%，因此得出结论SPAD并不是一个降低胆汁酸、肌酐和尿素浓度的有效方法。然而，Piechota等[20]的研究表明，在1 000 mL/h的透析液流速下，应用SPAD方法共10 h左右，胆汁酸水平降低21.9%（中位数），氨水平降低16.25%（中位数）。并指出Sponholz等的研究在完全不同的透析液流速（SPAD 700 mL/h vs. MARS 2 000 mL/h）下比较尿素和肌酐的消除效果是不合理的，这也说明SPAD如要达到与MARS相同的治疗效果，治疗时间就要比MARS多出2～3倍。

Schmuck等[21]探索了SPAD的最佳白蛋白浓度和最佳流量。研究结果表明，透析液中白蛋白浓度为3%时，白蛋白结合物质可以充分减少，而根据相关文献，SPAD通常使用4.4%的白蛋白溶液，这就增加了SPAD的治疗成本[22]。此外，透析液流量从350 mL/h增加到700 mL/h时，胆红素的清除效率逐渐提高，在透析液流量为1 000 mL/h时达到最大值。在流速低于700 mL/h时，清除蛋白结合类毒素的效果较差。高流速在带来较好清除效率的同时，也面临难以解决的问题，透析溶液流速的增加将通过增加单通道装置（如SPAD）中的白蛋白消耗来提高治疗成本。不过这种效应可以通过缩短治疗时间来抵消甚至逆转。该研究中涉及没有解决最佳治疗时间范围的问题，这可能是进一步须研究的主题。

3 PE联合常规血液透析系统

PE联合常规血液透析的治疗方法是中晚期肝衰竭患者的人工肝治疗主要模式之一，2种模式的联合能克服单一PE的缺陷[23]。

3.1 PE联合常规血液透析的原理

血浆置换是先将患者的血液引出体外，经过膜式血浆分离方法将患者的血浆从全血中分离出来弃去，然后补充等量的新鲜冷冻血浆或人血白蛋白等置换液，这样便可以清除患者体内的各种代谢毒素和致病因子，从而达到治疗目的。

3.2 PE联合常规血液透析的适应证

刘炳炜等[24]观察了PE联合HF治疗妊娠合并高脂血症性胰腺炎的疗效。对照组采用胰腺炎常规治疗，治疗组在此基础上给予PE联合HF。血浆置换量为2 000 mL，时间约3 h，1次/d，直至血脂下降至正常值的5倍以下。治疗后第3天，治疗组尿淀粉酶、甘油三酯、胆固醇、白细胞、CRP水平较对照组均显著下降（P<0.05或P<0.01）；治疗后第5天，治疗组血、尿淀粉酶、甘油三酯、胆固醇、白细胞、CRP水平与对照组比较显著下降（P<0.05或P<0.01），血钙水平显著升高（P<0.05）。

谢王芳等[25]采用PE联合连续性静脉-静脉血液滤过（continuous veno-venous hemofiltration， CVVH）救治1例EB病毒（Epstein-Barr virus， EBV）相关性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis， HLH）合并多脏器功能障碍的患儿。入院24 h内对该患儿进行了PE治疗，结束后即开始CVVH治疗，在CVVH治疗24 h后又进行了第2次PE。2次PE和CVVH治疗约40 h后，患儿超敏C反应蛋白水平下降至28 mg/L，细胞因子水平明显下降。CVVH共治疗12 d，PE 5次，患儿临床症状明显好转。

3.3 PE联合常规血液透析的局限性

近年来在缓慢PE的基础上新发展起来的PDF是用一个膜孔径更小的血浆分离器同时进行PE、HF和透析，是缓慢PE与连续血液透析滤过相结合的人工肝治疗方法[26]。PDF是PE和CVVH的结合，区别在于分离器孔径大小不一样，PDF分离器的孔径介于PE与CVVH之间。PDF方法血浆的用量可以更少，且只用一个血浆分离器，耗材成本更少，从成本收益上看，PDF要优于PE和CVVH的联合治疗。

4 FPSA

FPSA又称作普罗米修斯系统，是AD的变体。

4.1 FPSA的原理

FPSA结合了分级血浆分离、吸附和血液透析。它使用250 kDa半透膜生成含白蛋白的血浆样溶液，在与血细胞重新结合之前，患者的含白蛋白血浆溶液被吸附在两个白蛋白解毒柱上。然后进行扩散性血液透析以除去水溶性溶质。该系统的优势在于依赖内源性白蛋白而不是外源性白蛋白。

4.2 FPSA的适应证

Kribben等[27]进行了一项随机试验来探索FPSA治疗急性肺纤维化患者的生存率。报告了在急性肺纤维化患者中进行的最大规模的治疗试验，以评估基于FPSA的体外肝脏支持系统对生存率的影响。研究结果表明，与单独使用标准药物治疗（standard medical therapy， SMT）相比，FPSA联合SMT并不能显著提高患者的总生存率。尽管在该研究中接受FPSA治疗的患者的生存概率略高于对照组。

4.3 FPSA的局限性

在目前的研究中，研究者仅通过测定治疗对血清胆红素浓度（作为白蛋白结合物质的标志）的影响来评估FPSA对血浆解毒的疗效。在用FPSA治疗的患者中，血清胆红素水平显著降低，但在单独用SMT治疗的对照组患者中没有显著降低，从而证实了该系统具有血浆解毒作用，但FPSA是否能提高患者的生存率还需要更多的研究来证实[28]。

5 展望

AD是目前研究最充分的体外非生物性肝脏支持系统，可作为潜在的桥梁用于治疗急性、急慢性和慢性失代偿性肝衰竭患者，可去除不需要的白蛋白结合水溶性物质[29]。相对于标准药物治疗，AD可改善肝性脑病等并发症，从而带来长期的生存获益。血清白蛋白作为药物载体的天然功能是通过其与各种细胞受体的相互作用来实现的。这些受体不仅促进药物进入细胞，而且还负责白蛋白超长的循环半衰期，这种特性加上白蛋白结构上多个配体结合袋的存在，使得血清白蛋白成为新型药物传递系统的一种有吸引力的载体[30]。通过本文对AD的4种常見治疗方式的综述可知，AD技术尚存在一些局限性，如治疗成本过高，单一治疗方式效果不佳，治疗资源有限等。不过，AD技术仍在不断发展，新的装置系统、吸附剂、循环方式等都是未来的研究方向。基于人源白蛋白的来源与成本的限制，未来或会研究可以替代人源白蛋白清除蛋白结合类毒素的物质，以更便捷的治疗方式与更低的治疗成本造福更多患者。

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