肝硬化门静脉血栓的抗凝治疗

羊东杰,谭玉勇,周鹤俊,李陈婕

羊东杰,长沙医学院临床医学系 湖南省长沙市 410219

谭玉勇,周鹤俊,李陈婕,中南大学湘雅二医院消化内科 湖南省长沙市 410011

0 引言

门静脉血栓(portal vein thrombosis,PVT)是肝硬化的常见并发症,1年发病率4.6%-16.7%,患病率1.4%-26.1%.患病率随着肝硬化的严重程度增加而增加[1].肝硬化PVT的发病率和患病率在不同的研究中是不一致的.Pan等[2]荟萃分析显示,肝硬化PVT的合并发病率为10.42%(95%CI:8.16%-12.92%),合并患病率为13.92%(95%CI: 11.18%-16.91%).门静脉血流缓慢、血管壁损伤和血液高凝是肝硬化患者发生PVT的危险因素.Stine等[3]报道门静脉血流速度是预测PVT进展最强的独立危险因素(HR: 0.86,95%CI: 0.80-0.93).门静脉血流速度<15 cm/s与未来PVT高度相关(HR: 6.00,95%CI: 2.20-16.40,P≤0.001).门静脉血流缓慢伴随血管内皮损伤有助于肝硬化患者PVT形成[4].Meta分析证实,凝血因子V Leiden突变和凝血酶原G20210A突变与肝硬化患者PVT风险增加相关[5],而抗凝血酶、蛋白C和蛋白S浓度可能与肝硬化患者PVT的发病无关[6].PVT影响肝硬化自然史.Stine等[7]报道PVT与肝硬化患者进行性肝功能失代偿(如腹水)和高死亡风险显著相关.基于对文献的系统回顾[8],在大多数临床条件下,PVT的存在与肝硬化出血风险之间存在正相关.此外,肝移植候选者的PVT与肝移植后死亡率增加相关[9].Senzolo等[10]发现PVT对肝功能较差的肝硬化患者(Child-Pugh B和C相对于Child-Pugh A)的生存影响更大,这意味着PVT可能主要影响肝功能较差的肝硬化患者的预后.

尽管部分肝硬化患者PVT可自行缓解[11],但大多数患者(48%-70%)在2年内出现PVT进展[12].肝硬化PVT患者使用抗凝治疗的证据正在增加.在过去的十年中,许多观察性研究强调了抗凝治疗在肝硬化PVT患者中的有益作用[13,14].但由于PVT可引起门脉高压相关出血,抗凝治疗可进一步增加出血事件的风险,因此抗凝治疗在肝硬化患者中的安全性需要特别关注.

本研究旨在探讨抗凝治疗肝硬化PVT患者的疗效和安全性.

1 材料和方法

1.1 材料 我们对2018-01/2021-12诊断为PVT的肝硬化患者进行了回顾性研究.肝硬化PVT的诊断为经多普勒超声评估,并经计算机断层扫描(computed tomography,CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)证实的门静脉及其属支腔内低回声团块.本研究的具体纳入标准为年龄≥18岁,诊断为肝硬化并伴有PVT的患者.排除标准为恶性PVT患者以及在PVT诊断时和随访时没有充分临床资料的患者.

为了分析,患者被分为两组: 抗凝治疗组和非抗凝治疗组.是否进行抗凝治疗由临床医生判定,并征得患者同意,签署知情同意书.所有患者都进行了不定期的门诊或住院随访,在最后一次随访中(截止日期2022-03),经CT或MRI证实,PVT的演变记录为(1)消退(完全或部分),(2)稳定或(3)进展.PVT的演变记录为消退的,可认为PVT再通(完全或部分).此外,记录随访期间抗凝治疗的不良反应.

1.2 方法 临床资料从患者住院病历中收集.包括年龄、性别、肝硬化病因、腹痛和腹水的临床表现、静脉曲张出血史、内镜下静脉曲张治疗和手术史.同时记录血小板计数、凝血酶原时间、国际标准化比值(INR)、D-二聚体、抗凝血酶Ⅲ、血清总胆红素、白蛋白和肌酐水平.并计算Child-Pugh评分和终末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)评分.多普勒超声测量门静脉宽度、脾脏厚度及初步评估PVT,CT或MRI进一步证实PVT部位.

统计学处理应用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析.计量资料以mean±SD或中位数(四分位距)表示,组间比较采用t检验或非参数检验(如wilcoxon Mann-WhitneyU检验).计数资料以例数(百分率)[n(%)]表示,组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验.采用Logistic回归进行单因素和多因素分析.P<0.05为差异有统计学意义.

2 结果

2.1 患者的特征及临床表现 本研究共纳入84例肝硬化PVT患者.患者以男性为主(69.0%),平均年龄(54.2±9.2)岁.主要的病因是病毒感染,HBV或HCV感染51例(60.7%).随访的中位时间为13.0 mo (6.0-24.0).在PVT诊断时,21例(25.0%)为代偿期肝硬化(Child-Pugh A),63例为失代偿期肝硬化(Child-Pugh B:n=55,65.5%;Child-Pugh C:n=8,9.5%).Child-Pugh评分平均为(7.6±1.6)分,MELD评分平均为(9.3±4.8)分.大多数患者有静脉曲张出血史(n=59,70.2%)或内镜下静脉曲张治疗史(n=50,59.5%),只有15例患者(17.9%)有脾切除术、脾栓塞术等手术史.在诊断PVT时,63例患者(75.0%)有腹水,18例患者(21.4%)有腹痛.门静脉宽度为14 mm(13-17),脾脏厚度为59 mm(52-66).门静脉血栓47例(56.0%),肠系膜上静脉血栓29例(34.5%),脾静脉血栓8例(9.5%),(表1).

表1 肝硬化PVT患者的特征及临床表现[n(%);mean±SD;中位数(四分位距)]

2.2 抗凝治疗与不抗凝治疗患者的特征及PVT再通率比较 32例患者(38.1%)接受了抗凝治疗.在抗凝治疗组中,腹痛患者的比例更高(P=0.001),血小板计数也更高(P=0.004).非抗凝治疗组的凝血酶原时间(P=0.002)、INR(P=0.003)、总胆红素(P=0.001)和Child-Pugh评分(P=0.014)较高.抗凝治疗组和非抗凝治疗组患者的其他基线特征没有明显差异.在比较抗凝治疗组(n=32)和非抗凝治疗组(n=52)患者的PVT再通率时,我们发现抗凝治疗组PVT再通率更高(50.0%vs23.1%)(P=0.010),(表2).

表2 抗凝治疗与不抗凝治疗肝硬化PVT患者的特征及临床表现[n(%);mean±SD;中位数(四分位距)]

2.3 抗凝治疗和抗凝治疗的不良反应 26例患者(81.3%)接受利伐沙班治疗(13例患者: 10 mg每日1次;9例患者:15 mg每日2次,3 wk后改为20 mg每日1次;4例患者: 起始低分子肝素,后改用利伐沙班10 mg或20 mg,每日1次),1例患者(3.1%)接受低分子肝素治疗,5例患者(15.6%)接受华法林治疗(INR目标2.0-3.0).研究发现,利伐沙班15 mg每日2次,3 wk后改为20 mg每日1次治疗组比10 mg每日1次PVT再通率更高(66.7%vs46.2%),但差异无统计学意义(P=0.431).

抗凝治疗的中位随访时间为5.5 mo(IQR: 2.3-12.8).14例患者(43.8%)抗凝治疗持续时间超过6 mo.接受利伐沙班治疗者中5例患者因不良反应停止治疗,其中2例出现腹痛,2例出现血尿,1例出现轻度消化道出血.接受华法林治疗者中1例患者因轻度消化道出血停止华法林治疗.6例患者停药后其腹痛、血尿或消化道出血症状均改善.见表3.

表3 肝硬化PVT患者抗凝治疗及抗凝治疗的不良反应

2.4 PVT再通相关因素的单因素和多因素分析结果 单因素分析显示,抗凝治疗是PVT再通的唯一独立决定因素(HR: 0.300;95%CI: 0.116-0.773;P=0.013).多因素分析显示,PVT再通与年龄(HR: 2.270;95%CI: 1.201-4.294;P=0.012)和抗凝治疗(HR: 0.185;95%CI: 0.061-0.560;P=0.003)明显相关(表4).

表4 Logistic回归进行单因素和多因素分析PVT再通相关的基线预测因素

3 讨论

PVT是肝硬化患者常见且严重的并发症.PVT的特征是门静脉任何节段内存在血栓,包括肝内门静脉右支和左支,也可延伸至脾静脉或肠系膜上静脉.在我们的研究中,有47例(56.0%)患者血栓位于门静脉,29例(34.5%)患者血栓位于肠系膜上静脉,8例(9.5%)患者血栓位于脾静脉.

由于包括超声,CT和MRI在内的现代成像技术的进展,PVT的检出率越来越高.其临床表现可以从无症状到危及生命.虽然传统上将PVT分为急性和慢性,但临床上并不总是能够区分两者.一些学者认为如果起始临床表现在诊断前60天出现,则定义PVT为急性的,但这一观点并没有被普遍接受[15].中国共识[16]报道,不建议根据发病时间将肝硬化PVT分为急性和慢性,相反,应根据PVT相关的临床表现进行分类.当肝硬化患者表现出急性腹痛、恶心、呕吐等症状时,可认为是急性症状性PVT,否则,应考虑为非急性症状性PVT.在我们的研究中,18例(21.4%)患者在诊断PVT时出现腹痛.对于非特异性腹痛,尤其是肝硬化患者,应考虑PVT的可能.

Zhang等[17]报道,无论是单因素分析还是多因素分析,脾切除术和内镜下硬化治疗都可以独立预测PVT的进展.在我们的研究中,大多数患者有内镜下静脉曲张治疗史(n=50,59.5%),只有15例患者(17.9%)有脾切除术、脾栓塞等手术史.

肝硬化PVT患者使用抗凝治疗的证据正在增加,但部分肝硬化患者PVT可自行缓解[11].Qi等[18]在14项队列研究或随机对照研究中发现,一过性PVT发生率为0-70%.将数据组合起来,进行荟萃分析显示,一过性PVT的合并发生率为39.8%(95%CI: 35.4%-44.4%).在我们的研究中,非抗凝治疗组52例患者,12例患者(23.1%)PVT消退,即PVT再通率(或一过性PVT发生率)为23.1%,低于抗凝治疗组.而且,无论是单因素分析还是多因素分析均显示,抗凝治疗是PVT再通的独立决定因素.然而,在肝硬化PVT患者中,对抗凝治疗的安全性仍然存在担忧.除此之外,对于这类患者,谁应该接受抗凝治疗,使用什么药物抗凝治疗,使用多少剂量,抗凝药物使用多长时间,目前还没有明确的数据显示.

文献报道[19-25],抗凝治疗者PVT再通率为28.2%-82.5%,显著高于非抗凝治疗者(2.6%-34.4%).抗凝治疗者出血发生率高于非抗凝治疗者,但两组间无统计学差异,而且报道的出血事件的严重程度均为轻度或中度.Wang等[26]荟萃分析显示,抗凝治疗对总的出血事件无显著影响(RR: 0.78;95%CI: 0.47-1.30;P=0.34),而且没有发现任何预测因子(如抗凝药的种类,Child-Pugh评分,MELD评分,血小板计数以及抗凝时间)与抗凝治疗后出血事件显著相关.对于肝硬化PVT患者,抗凝治疗是安全有效的[1].在我们的研究中,我们发现抗凝患者的PVT再通率高于非抗凝患者(50.0%vs23.1%).32例抗凝患者中出现腹痛2例,血尿2例,消化道出血(均为轻度)2例,不良反应发生率为18.8%,出血发生率为12.5%,消化道出血发生率为6.3%,6例患者停药后其症状均改善.这些结果与文献报道相符.

中国共识[16]建议抗凝治疗的主要指征包括急性症状性PVT、肝移植候选者以及血栓延伸到肠系膜静脉.Baveno Ⅶ共识[27]报道,抗凝治疗推荐用于肝硬化患者伴有(1)近6 mo内门静脉主干完全或部分(>50%)血栓栓塞,伴或不伴肠系膜上静脉受累;或(2)有症状的PVT,无论血栓栓塞范围;或(3)PVT等待肝移植的患者,无论血栓栓塞程度和范围.对于肝硬化和门静脉主干轻微血栓栓塞(<50%)的患者,如果在短期随访(1 mo-3 mo)中进展或血栓栓塞累及肠系膜上静脉的,应考虑抗凝治疗.在我们的研究中,32例患者(38.1%)选择了抗凝治疗.抗凝治疗组患者出现腹痛的比例以及血小板计数均较高,而凝血酶原时间、INR、血清总胆红素和Child-Pugh评分均较低(P<0.05).抗凝治疗组和非抗凝治疗组患者的其他基线特征没有明显差异.这意味着我们选择了具有腹痛症状,而血小板计数、凝血酶原时间、INR、血清总胆红素和Child-Pugh评分均较好的患者进行抗凝治疗.

文献报道[27],抗凝治疗最好先用低分子肝素,然后用低分子肝素、或维生素K拮抗剂或直接口服抗凝剂维持.在我们的研究中,26例患者(81.3%)接受利伐沙班治疗(其中4例患者: 先用低分子肝素,然后用利伐沙班10 mg或20 mg,每日一次),1例患者(3.1%)接受低分子肝素治疗,5例患者(15.6%)接受华法林治疗.当进一步比较利伐沙班15 mg每日2次,3 wk后改为20 mg每日1次和利伐沙班10 mg每日1次治疗肝硬化PVT患者时,我们发现前者具有较高的PVT再通率(66.7%vs46.2%),但差异无统计学意义(P=0.431).

由于高达38%的肝硬化患者在PVT缓解后早期停止抗凝治疗后可能会复发PVT[11,28],EASL指南[29]建议长期抗凝治疗,特别是肝移植候选患者.对于肝硬化PVT患者抗凝治疗究竟应使用多长时间？Baveno Ⅶ共识[27]建议抗凝治疗应该(1)维持至PVT再通或至少6 mo;(2)在等待肝移植的患者中,PVT再通后仍继续抗凝;(3)权衡防止复发提高生存带来的获益与出血带来的风险,对所有患者PVT再通后继续抗凝.ACG临床指南[30]建议肝硬化合并急性门静脉或肠系膜静脉血栓患者进行6 mo的抗凝治疗.在等待肝移植的门静脉或肠系膜静脉血栓患者,6 mo后继续抗凝治疗.在我们的研究中,抗凝治疗的中位随访时间为5.5 mo(IQR: 2.3-12.8).14例患者(43.8%)抗凝治疗持续时间超过6 mo.

4 结论

总之,我们的研究结果支持在肝硬化PVT患者中使用抗凝治疗,因为抗凝治疗不仅安全,而且与较高的PVT再通率相关.然而,由于回顾性研究偏倚的存在,需要更多大样本、前瞻性研究来证实这些结论并评估其他结果.

文章亮点

实验背景

门静脉血栓(portal vein thrombosis,PVT)是肝硬化的常见并发症,患病率随着肝硬化的严重程度增加而增加.PVT与肝硬化患者进行性肝功能失代偿(如腹水、出血)和高死亡风险显著相关.肝硬化PVT患者使用抗凝治疗的证据正在增加.但由于PVT可引起门脉高压相关出血,抗凝治疗可进一步增加出血事件的风险,因此抗凝治疗在肝硬化患者中的安全性需要特别关注.

实验动机

本篇论文研究的主题是抗凝治疗肝硬化PVT患者的有效性和安全性.明确哪些肝硬化PVT患者应该接受抗凝治疗,使用什么药物抗凝治疗,使用多少剂量,抗凝药物使用多长时间,是否有效安全.这些对规范肝硬化PVT抗凝治疗,提高肝硬化PVT再通率,改善肝硬化PVT患者的病情及预后提供临床依据.

实验目标

本篇论文研究的主要目标是抗凝治疗肝硬化PVT是否有效安全,最后的结论也证实抗凝治疗不仅安全,而且有较高的PVT再通率,为肝硬化PVT的治疗提供了临床依据.

实验方法

本篇论文采用回顾性研究方法,收集2018-01/2021-12诊断为PVT的肝硬化患者临床资料及最后一次(截止日期2022-03)门诊或住院随访的计算机断层扫描或磁共振成像结果,经多种统计学方法进行处理,得出一些有临床意义的结果.

实验结果

本篇论文的研究基本达到研究目标.研究发现,大部分肝硬化PVT的患者血栓位于门静脉.21.4%的患者在诊断PVT时出现腹痛,可认为是急性症状性PVT,其余均为非急性症状性PVT.无论是单因素分析还是多因素分析均显示,抗凝治疗是PVT再通的独立决定因素.抗凝患者的PVT再通率高于非抗凝患者(50.0%vs23.1%).32例抗凝患者中出现腹痛2例,血尿2例,消化道出血(均为轻度)2例,不良反应发生率为18.8%,出血发生率为12.5%,消化道出血发生率为6.3%,6例患者停药后其症状均改善.在选择抗凝治疗时,我们选择了具有腹痛症状,而血小板计数、凝血酶原时间、INR、血清总胆红素和Child-Pugh评分均较好的患者进行抗凝治疗.大部分患者(81.3%)接受利伐沙班治疗,利伐沙班15 mg每日2次,3 wk后改为20 mg每日1次似乎比利伐沙班10 mg每日1次治疗肝硬化PVT患者时,具有较高的PVT再通率(66.7%vs46.2%),但差异无统计学意义(P=0.431),尚需扩大样本量进一步证实.43.8%的患者抗凝治疗持续时间超过6 mo.本篇论文的结果基本回答了对于肝硬化PVT患者,谁应该接受抗凝治疗,使用什么药物抗凝治疗,使用多少剂量,抗凝药物使用多长时间,是否有效安全.

实验结论

本研究认为抗凝治疗有效且安全.对于急性症状性PVT,且肝功能尚可的肝硬化PVT患者,无疑是应该积极抗凝治疗.标准剂量的利伐沙班,超过6 mo的长期抗凝,是有效安全的.为肝硬化PVT患者的抗凝治疗提供了临床依据.

展望前景

通过回顾性和前瞻性研究肝硬化PVT患者的抗凝治疗情况,规范肝硬化PVT抗凝治疗,提高肝硬化PVT再通率,改善肝硬化PVT患者的病情及预后.