谵妄持续时间与重症监护室后认知障碍间的剂量反应关系

魏月清，吴婷婷，易碧兰，李 红

1.福建省立医院，福建 350001；2.福建医科大学省立临床医学院

重症监护 室（ICU）后认知障碍（post‐intensive care syndrome‐cognitive impairment，PICS‐CI）是指危重症病人转出ICU 后认知能力下降，主要表现为记忆力减弱、执行功能障碍、注意力不集中、精神运动速率降低、视觉空间能力及语言能力下降，是ICU 后综合征中最常见的症状之一[1‐2]。已有研究表明，危重症病人转出ICU 后7 d 到156 个月的PICS‐CI 发生率为4.00%～62.00%[3‐4]，其最常见机制是细胞因子介导学说，即感染、休克等因素引起全身炎症反应，释放大量的炎症细胞因子，导致大脑血脑屏障、小胶质细胞和星形胶质细胞活化产生大量的神经炎症因子，从而引起神经炎症和神经保护因子水平降低[5‐6]。持续存在的神经炎症、神经毒性、神经可塑性减弱和胆碱能衰竭慢性状态，最终可表现为长期的ICU 获得性认知损害[7]。谵妄，尤其是长时间的谵妄，是PICS‐CI 发生的最重要预测因子[4,8]，但谵妄持续时间与PICS‐CI 间具体的剂量反应关系尚未明确。本研究通过描述谵妄持续时间与PICS‐CI 间的剂量反应关系，以期为PICS‐CI 的预防和早期干预提供依据，提高医疗资源配置效率。

1 对象与方法

1.1 研究对象

采用方便抽样的方法选取2019 年1 月—10 月福建省2 所三级甲等综合性医院的271 例危重症病人作为研究对象。纳入标准：年龄为18～80 岁；入住ICU时间≥48 h；转出ICU 时意识清楚，能正常沟通。排除标准：患有神经系统疾病；患有精神障碍、处于痴呆前期或有痴呆病史；患有智力障碍或因疾病遗留智力障碍；患有肝性脑病、肺性脑病、糖尿病高渗性昏迷、不明原因昏迷等可能影响认知的疾病；心肺复苏或心搏骤停后；有农药、药物、乙醇中毒及酗酒史；有药物滥用史，如安眠药、麻醉药等；存在视力、听力或沟通交流障碍；不愿配合量表测试。本研究已获得研究医院伦理委员会批准，研究对象均自愿参加。

1.2 调查指标

对病人性别、文化程度、年龄、体质指数（body mass index，BMI）、脓毒症发生情况、谵妄发生情况、睡眠质量、病情严重程度、认知功能、C‐反应蛋白（C‐reactive protein，CRP）、机械通气时间、丙泊酚累积剂量进行调查。1）谵妄发生情况：采用ICU 病人意识模糊评估法（Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit，CAM‐ICU）进行评估。CAM‐ICU 主要用于判断病人意识状态是否改变、注意力有无障碍、思维是否混乱，该方法筛查谵妄准确，评估时间短（平均2 min），在床边直接评估，被认为是ICU 谵妄筛查的“金标准”。Chanques 等[9]研究表明，2014 年发布的CAM‐ICU 更 新版本与《精神障碍诊断与统计手册（第5 版）》的谵妄诊断标准一致性高，Kappa 系数为0.86（0.86±0.05）；观察者间高度一致性，Kappa 系数为0.87 (0.87±0.06)。Gusmao‐Flores 等[10]对CAM‐ICU 进 行 的 系 统 评 价 表明其敏感度为80.0%，特异度为95.9%，诊断比值比为103.2。2）睡眠质量：采用中文版理查兹‐坎贝尔睡眠问卷（Richards‐Campbell Sleep Questionnaire，RCSQ）进行评估。中文版RCSQ 包括5 个条目，每个条目满分为100 分，取5 个条目得分的平均分为最终得分，以75 分为界，得分越高表示睡眠质量越好。该问卷内容效度指数为0.840，间隔3 h 的重测信度组内相关系数为0.912，Cronbach's α 系 数 为0.874[11]。问 卷 条 目 数少，易于理解，测试简便，已广泛应用于国内外ICU 病人。3）病情严重程度 ：采用急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）进行评价。APACHEⅡ由Knaus 等[12]于1985 年修订，包括急性生理学评分、慢性健康状况评分、年龄评分3 部分内容，用于判断病情轻重及评估预后情况，该量表操作方便，在床边直接进行，预测精准度高，评分总分为0～71 分，得分越高表示疾病越严重，预后越差。4）CRP：CRP 是一种血浆蛋白，是炎性细胞标志物，主要在炎症、感染和创伤等多种病理条件下由肝脏产生并分泌至血液中，主要的刺激因子为促炎细胞因子白细胞介素‐6（IL‐6）。本研究CRP 测定采用西门子BNII 特定蛋白仪检测，试剂为德国西门子医学诊断产品有限公司生产的CRP 测定试剂盒，批号为OQIY21，测试方法为散射比浊法，正常值为0～3 mg/L。5）认知功能：采用长沙版蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）进行评价。长沙版MoCA 由靳慧[13]于2011 年翻译及修订，包括视空间/执行能力、命名、注意、语言、抽象、延迟记忆、定向7 个维度，满分30 分，当受试者受教育时间≤6 年时，在评分结果基础上再加1 分以校正文化程度偏倚，总分以26 分为最佳截断值，≥26 分为认知正常，灵敏度为96%，特异度为83%[14]。

1.3 资料收集方法

由1 名护理在职硕士研究生、3 名在ICU 工作5 年以上的全日制本科护士组成研究小组。小组成员统一由课题负责人和重症护理专家进行相关知识培训和考核。CAM‐ICU 评分：病人入住ICU 期间每天09：00 和21：00 进行评价；中文版RCSQ 评分：病人入住ICU 期间，在其清醒状态下每天09:00 进行评价，直至转出ICU，计算平均分；长沙版MoCA 评分：病人转出ICU后7 d 进行评价；病人性别、文化程度、年龄、BMI、脓毒症发生情况、APACHE Ⅱ评分、CRP、机械通气时间、丙泊酚累积剂量数据从医院大数据平台导出。

1.4 统计学方法

采用R 3.6.3 软件进行统计学分析。符合正态分布的定量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析；不符合正态分布的定量资料采用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用秩和检验；定性资料以频数、百分比（%）表示，两组间比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。采用Logistic 回归分析逐步校正潜在混杂因素的影响，并分析其变化是否存在趋势性，检验水准为α=0.05。采用限制性立方样条函数，选择3 个节点进行拟合，构建谵妄持续时间与PICS‐CI 间的剂量反应关系。

2 结果

2.1 不同谵妄持续时间病人相关指标比较

271 例病人中有144 例病人发生了谵妄，谵妄发生率为53.14%。根据是否发生谵妄及谵妄持续时间将病人分为无谵妄（127 例）、谵妄持续时间<3 d（44 例）、谵妄持续时间3～6 d（53 例）、谵妄持续时间≥7 d（47例）共4 组，4 组病人的相关指标比较结果见表1。

表1 不同谵妄持续时间病人相关指标比较（n=271）

2.2 危重症病人PICS‐CI发生影响因素的单因素分析

271例病人中有177例病人发生了PICS‐CI，PICS‐CI发生率为65.31%。根据病人PICS‐CI 发生情况将其分为PICS‐CI 组和非PICS‐CI 组，并进行病人PICS‐CI发生影响因素的单因素分析，结果见表2。

表2 危重症病人PICS‐CI 发生影响因素的单因素分析（n=271）

2.3 谵妄持续时间与PICS‐CI 的关联分析

将病人PICS‐CI 发生影响因素的单因素分析中有统计学意义的变量以及既往研究中常见的危险因素作为混杂因素进行控制，探讨谵妄持续时间对PICS‐CI的独立影响作用。自变量赋值：脓毒症发生情况（无=0，有=1），文化程度（小学以下=0，小学=1，初中=2，高中/中专=3，专科及以上=4）；年龄、中文版RCSQ 评分、机械通气时间、丙泊酚累积剂量、CRP 原值代入。

通过3 个模型（模型1 为谵妄持续时间与PICS‐CI的关系；模型2 在模型1 基础上调整了机械通气时间变量；模型3 在模型2 基础上继续调整了年龄、脓毒症发生情况、丙泊酚累积剂量、中文版RCSQ 评分、CRP、文化程度变量）逐步校正潜在混杂因素后，谵妄持续时间与PICS‐CI 间仍存在关联，且谵妄持续时间<3 d 的病人发生PICS‐CI 的风险为无谵妄病人的4.522 倍，谵妄持续时间3～6 d 的病人发生PICS‐CI 的风险为无谵妄病人的5.469 倍，谵妄持续时间≥7 d 的病人发生PICS‐CI 的风险为无谵妄病人的14.476 倍。随着谵妄持续时间增加，病人发生PICS‐CI 的风险呈上升趋势，趋势性检验Ptrend<0.001，提示上升趋势具有统计学意义。见表3。

表3 谵妄持续时间与潜在混杂因素Logistic 回归分析

2.4 采用限制性立方样条构建谵妄持续时间与PICS‐CI间的剂量反应关系

采用限制性立方样条函数，选择3 个节点进行拟合，构建谵妄持续时间与PICS‐CI 间的剂量反应关系。非线性检验P=0.036 8，表明谵妄持续时间与PICS‐CI间的关联为非线性剂量反应关系。随着谵妄持续时间增加，PICS‐CI 发生率增加，而后趋于平稳并处于较高水平，提示可能存在潜在阈值。见图1。

图1 谵妄持续时间与PICS‐CI间的剂量反应关系

3 讨论

3.1 ICU 病人谵妄发生率及对病人的远期影响

国内外研究表明，ICU 病人谵妄发生率为33.1%～87.0%[15‐18]。本 研 究 发 现，ICU 病 人 谵 妄 发 生率为53.14%，与已有研究结果[15‐18]一致。长时间的谵妄持续状态是PICS‐CI 发生的独立危险因素[4,8]。PICS‐CI 的发生会影响病人身体康复、心理健康、日常生活能力，妨碍病人重返工作岗位，降低病人自身及其亲属的生活质量[19‐21]。此外，已有研究显示，神经认知障碍还会增加病人再入院率[22]，造成重大的公共卫生负担。探讨谵妄持续时间与PICS‐CI 间的关系有利于医务人员针对PICS‐CI 高危人群进行早期干预，改善病人远期生活质量。

3.2 谵妄持续时间与PICS‐CI 间的关系

本研究结果显示，谵妄持续时间与PICS‐CI 间存在非线性关联，谵妄持续时间越长，PICS‐CI 发生率越高，而后趋于平稳并维持在较高水平。提示在ICU 住院期间，谵妄持续时间可以独立预测PICS‐CI[23]。邵聪等[24]研究表明，谵妄病人PICS‐CI 发生风险为无谵妄病人的13.201 倍。Girard 等[25]对机械通气病人研究后发现，相对于机械通气时间而言，谵妄持续时间更可能是危重病人长期认知障碍的独立预测指标，谵妄持续时间中位数为2 d 时，3 个月和12 个月随访中分别有79%和71%的病人发生了认知障碍。Pandharipande等[26]在病人转出ICU 后的3 个月和12 个月对其进行认知与执行功能测试，结果显示，更长的谵妄持续时间与较差的认知功能独立相关。从神经影像学角度来看，病人在ICU 住院期间谵妄持续时间长（3 d），其在出院时和出院后3 个月时显示脑萎缩，海马和上额叶体积变小，造成整体认知功能及执行功能变差[27]；Morandi等[28]研究发现，谵妄持续时间长（3 d）的病人在出院时和出院后3 个月时显示胼胝体和内囊中白质丢失，可能造成出院3 个月和出院1 年时的认知功能变差。本研究将谵妄持续时间进行分组，可以更加准确地描述谵妄持续时间与PICS‐CI 发生风险间的关系。

3.3 谵妄的预防与管理

已有研究显示，30%～40% 的谵妄是可以预防的[29]，通过非药物预防措施，如自主觉醒试验、自主呼吸试验、谵妄监测与管理、早期活动等进行干预，谵妄发生率可降低近50%[30]。近年来多项指南推荐“ABCDEF”集束化措施，A 即疼痛评估、预防和管理，B 即自主觉醒和自主呼吸试验，C 即镇痛剂和镇静剂的选择，D 即谵妄评估、预防和管理，E 即早期活动和锻 炼，F 即 家 庭 参 与[31‐33]。有 专 家 建 议 更 新“ABCDEF”集束化措施，添加1 个“R”，即优化呼吸机设置，做好呼吸驱动控制，形成“ABCDEF‐R”集束化措施，以更好地管理急性呼吸窘迫综合征及其他所有机械通气病人[34]。临床上应加强对谵妄的预防、评估、监测和管理。通过实施预防谵妄的集束化措施，降低谵妄发生率，减少谵妄持续时间，降低PICS‐CI 发生率。

4 小结

ICU 住院期间发生的谵妄会增加ICU 转出病人PICS‐CI 发生风险，谵妄持续时间越长，PICS‐CI 发生风险越高。在ICU 住院期间谵妄的预防、评估、监测和管理尤为重要。本研究局限性在于仅调查了同一区域的2 所医院，样本量不大，未能找出谵妄持续时间与PICS‐CI 间的潜在阈值。在未来研究中，应进行多中心、大样本的前瞻性研究，进一步探讨谵妄持续时间与PICS‐CI 间的关系，寻找阈值，提高预测效应。