BPD患儿发生早产儿脑损伤的危险因素分析

龚婧娴 韩 素 王 杨

支气管肺发育不良（BPD）是早产儿最常见的并发症。研究显示，在胎龄＜32周的极早早产儿中，BPD发生率为18.7%[1]。BPD患儿可遗留不同程度的神经系统发育障碍，且BPD程度越重，预后越差。国外一些研究使用头颅磁共振成像（MRI）发现了BPD患儿大脑结构和功能的差异，在校正胎龄足月时其脑白质体积更小，多个区域的各向异性分数（FA值）减少，是BPD患儿发生早产性脑损伤的主要原因[2]。床旁头颅超声常用于脑损伤的筛查，而颅脑MRI对其检出更为敏感，在早产儿校正胎龄足月时完善头颅MRI检查能够有效预测神经系统发育的不良预后[3]。目前国内外对早产儿BPD患儿发生早产儿脑损伤的研究报道较少，本文通过回顾性分析我院新生儿科收治的BPD患儿，以其在校正胎龄足月或近足月时头颅MRI影像学评分作为早产儿脑损伤的判断指标，探讨其发生早产儿脑损伤的危险因素，为临床评估患者预后及采取合适的干预措施提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2020年2月-2022年3月研究期间共纳入本医院收治的新生儿科符合研究标准的早产儿234例，经据排除标准筛选后122例BPD早产儿纳入本文分析，病例筛选流程见图1。MRI+（MRI阳性）组34例患儿，脑白质异常主要表现为白质体积减少及异常信号、侧脑室扩张及胼胝体变薄；灰质异常主要表现为灰质信号异常。MRI-（MRI阴性）组88例患儿。

图1 病例筛选流程图

1.2 纳入及排除标准 ①纳入标准：选取本医院新生儿科2021年9月-2022年9月收治的胎龄≤32周早产儿；胎龄≤32周或出生体质量＜1500 g；生后即转运至新生儿科矫正胎龄37～42周完成了头颅MRI检查。②排除标准：死亡或住院天数＜28天；磁共振成像（MRI）结果提示脑发育先天畸形或胎儿期已明确存在的颅脑异常；先天性遗传代谢病及染色体异常；数据缺失；住院期间未完善头颅MRI检查。

1.3 BPD诊断标准 采用2001年美国国家儿童健康与人类发育研究机构（NICHD）制定的BPD诊断标准[4]，即BPD是指任何氧依赖［吸入氧浓度（FiO2）＞0.21］≥28 d的新生儿。

1.4 头颅MRI检查及评分依据 所有患儿均在纠正胎龄37～42周时进行MRI检查，对BPD患儿MRI白质和灰质分别进行评分并分组，评分标准参考磁共振影像学评估的八个项目评分系统[5]，如表1所示，①评估白质异常基于以下条目：脑室周围脑白质囊肿；脑室周围白质异常；脑室周围脑白质减少；脑室扩大；胼胝体变薄。②评估灰质异常基于以下条目：灰质信号异常；脑回成熟度；蛛网膜下腔大小。白质评分≥7分或灰质评分≥5分为异常，即MRI阳性（MRI+）组，余为MRI阴性（MRI-）组。依据我院影像科头颅MRI报告判断白质和灰质评分。

表1 磁共振影像学评估的八个项目评分系统

1.5 听力筛查方法 早产儿处于安静或熟睡状态及环境噪声控制在50 dB以下，进行AABR检测。早产儿在出生1个月后完成自动听性脑干反应检查，双耳听力均通过则认定为听力损伤（-），任一侧听力筛查未通过者认定为听力损伤（+）。初筛不通过者出院前需进行复筛，仍未通过者建议出院后于我院门诊复查。因特殊情况未能在本院门诊完成复筛的早产儿，对患儿父母进行电话随访，得到复筛结果，复筛通过者认定为听力损伤（-）。

1.6 统计学方法 应用SPSS 26.0统计学软件分析数据。正态分布计量资料采用表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两独立样本比较采用 Mann-Whitney U检验；计数资料以频数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验/Fisher确切概率法；不符合正态分布的连续性变量采用中位数和四分位数表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。通过拟合曲线确定界值，采用受试者工作特征（ROC）曲线评价各指标对BPD患儿发生脑损伤的预测价值。

2 结 果

2.1 BPD患儿发生早产儿脑损伤的单因素分析 MRI+组和MRI-组患儿出生体质量、SGA、1分钟Apgar评分、剖宫产、双胎或多胎、胎膜早破、羊水污染、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、产前使用激素、败血症、PDA、病程中最低血小板差异均无统计学意义（P＞0.05），两组男性、胎龄、5分钟Apgar评分、总用氧时间、机械通气时间、病程中最高降钙素原及听力损伤差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 BPD患儿脑损伤的单因素分析 例(%)

2.2 BPD患儿发生早产儿脑损伤多因素logistic回归分析 将表2中P＜0.05的因素（男性、胎龄、5分钟Apgar评分、总用氧时间、机械通气时间、病程中最高降钙素原及听力损伤）纳入行多因素Logistic回归分析，结果显示5分钟Apgar评分、机械通气时间及听力损伤为BPD患儿脑损伤的独立危险因素。见表3。

表3 BPD患儿脑损伤危险因素logistic回归分析

2.3 机械通气时间联合5分钟Apgar评分及听力损伤对脑损伤的预测价值 根据ROC曲线结果分析，机械通气时间预测BPD患儿发生脑损伤的AUC为0.882，5分钟Apgar评分预测BPD患儿发生脑损伤的AUC为0.732，听力损伤预测BPD患儿发生脑损伤的AUC为0.893，机械通气时间联合5分钟Apgar评分及听力损伤预测BPD患儿发生脑损伤的AUC为0.973，见图2、表4。

表4 5分钟Apgar评分、机械通气时间及听力损伤联合预测脑损伤价值分析

图2 BPD患儿多因素联合预测脑损伤的ROC曲线

3 讨 论

BPD是早产儿最常见的慢性肺病，那些在新生儿期就出现严重的慢性肺部疾病的早产儿，在整个儿童时期出现发育不良的风险很高。矫正胎龄36周时仍需要机械通气的早产儿发生脑瘫、2岁时发育迟缓、青春期学习成绩差和智商低下的概率显著增加[6]。因此，及时识别可能存在神经系统发育障碍风险的新生儿，并制定个体化治疗方案，对改善其生存质量至关重要。

本研究两组早产儿出生体质量等差异均无统计学意义（P＞0.05），且两组胎龄差异较小，可能与纳入对象胎龄相近、且均为极/超低出生体质量儿有关。BPD患儿的脑损伤在女孩中发病率显著高于男孩（35.3%），提示女性可能与BPD严重程度相关，这有待大样本研究证实。本研究结果显示，5分钟Apgar评分是BPD患儿脑损伤的独立危险因素，Apgar评分可在一定程度上反映患儿产时缺氧窒息的程度，作为评判早产儿早期脑损伤的标准。国外研究表明，早产儿发生缺氧窒息可通过改变大脑环境而影响少突胶质细胞的发育，进一步加重脑损伤[7]。因此早产儿生后积极进行新生儿复苏，提高Apgar评分是预防脑损伤的有效手段。

本研究中脑损伤组听力损伤发生率明显高于对照组。早产儿由于听神经系统和中枢神经系统均发育不成熟，部分合并围生期疾病，脑损伤发生率及严重程度明显高于正常足月儿，在发育过程中可有不同程度的脑功能异常表现，严重的脑损伤可导致脑瘫、神经发育迟滞、听力和视力损害、及认知障碍等神经系统后遗症[8]。自动听性脑干反应检查是一种无创性、客观的评估方法，有助于早产儿脑损伤及听力损伤的早期判断。

本研究表明，病程中最高降钙素原是早产儿脑损伤发生的另一高危因素。当机体感染时降钙素原在血清中快速升高，是能反映细菌感染的有效血清标志物。临床和动物研究均提示，感染是导致早产儿BPD、脑室周围白质软化等近、远期不良结局的重要因素[9]，且重症感染患儿脑损伤的发生率明显高于轻度感染者。早产儿大脑由于多种原因易受损伤，包括血脑屏障发育不成熟、髓鞘形成有限、缺乏产生抗炎细胞因子的能力以及在早期妊娠中缺乏内源性营养因子如别孕酮等。Praveen Ballabh等[10]研究亦证实，感染、炎症损伤对于极早早产儿可直接引起脑白质的损伤和近、远期神经系统发育异常。本研究中脑损伤组患儿败血症发生率高于对照组，BPD患儿病程中最高降钙素原是脑损伤的高危因素，考虑其在住院期间发生感染可能是导致早产儿脑损伤发生的重要因素。临床医生可根据血检结果实时监测患儿的感染情况，当降钙素原出现异常升高时，应积极调整抗感染治疗方案以降低相关并发症的发生。

研究报道BPD的发生和发展涉及多个方面的因素，包括宫内因素、氧中毒、机械通气、动脉导管未闭、感染、败血症、肺水肿等[11]。高浓度氧在体内产生大量活性氧代谢产物，造成广泛细胞和组织的损伤，是BPD发病过程中关键性的炎性介质。而早产儿抗氧化酶等氧化剂水平和活性均低，清除自由基的能力差，且对氧化应激易感，因此，即使吸入低浓度氧或轻柔通气也可引起氧化应激反应导致肺损伤。早产儿本身肺间质和肺泡结构发育不成熟，包括肺的弹力纤维和结缔组织均发育不全，肺顺应性高，当机械通气时气道压或潮气量设置过高、人机对抗等各种原因，可引起肺泡过度扩张、肺毛细血管受压，最终导致肺泡破裂、肺间质气肿。同时大量液体渗漏至肺泡腔，触发炎症反应，导致气管支气管树结构破坏以及PS灭活，致使肺细支气管上皮损伤及大部分终末肺泡萎陷。呼气末压力过低可引起肺泡塌陷，反复吸气、呼气易导致肺撕裂伤[12]。

临床工作中，为了治疗新生儿呼吸窘迫综合征、肺出血等呼吸系统疾病，通常会给患儿较高的呼吸机参数，然而NICU最佳通气策略仍未达统一，过度的呼吸支持可能导致过高的氧浓度，同时也是早产儿脑损伤的一个重要危险因素[13]。胎龄23～32周是脑白质髓鞘发育的高峰期，缺氧缺血、氧化应激损伤、感染等因素均可抑制少突胶质前体细胞成熟，从而使早产儿髓鞘化过程受阻[14]，缺氧时脑组织细胞发生无氧酵解，局部酸中毒也进一步加重了少突胶质前体细胞的损伤、坏死，成为神经轴突损伤的组织基础。既往研究发现，BPD与脑损伤发生相关，累积补充氧和平均气道压同样能预测早产性脑损伤[7]，因为过长的通气时间、过高的氧浓度与脑损伤、低FA值和神经系统不良发育结局有关。本研究发现，脑损伤组BPD患儿存在更长的总用氧时间及机械通气时间，且机械通气时间对早产性脑损伤具有一定的预测价值，因而考虑患儿住院期间较长的吸氧、机械通气时间可能是导致早产儿脑损伤发生的重要因素。因此采取肺保护性通气策略，减少机械通气时间，对降低BPD患儿发生早产性脑损伤可能有重要作用。

综上所述，BPD患儿发生早产儿脑损伤的原因是多种的，包括自身脑发育不成熟、缺血缺氧、感染、不恰当的呼吸机参数及过长的机械通气时间等。因此，BPD患儿应生后积极行复苏、早期评估神经系统发育障碍风险、制定个体化治疗方案，设置合理的呼吸机参数、减少机械通气时间、积极抗感染治疗等，对于延缓早产儿脑损伤的发展、改善其神经系统发育不良结局可能具有重要的临床意义。