靶向神经分布重建技术研究进展

邓永兰,张苡榕,唐春霄,王萍,杨琳,

1.遵义医科大学珠海校区，珠海 519041；2.六盘水市人民医院，六盘水 553001 3.中国科学院人机智能协同系统重点实验室，深圳 518055

靶向肌肉神经分布重建（Targeted Muscle Reinnervation,TMR）技术已成为临床上广泛运用的外科术式，该技术是将已截断的外周神经重新定向转移（或种植）到肢体残存的肌肉（或神经）中，重建肢体的运动或感觉功能，帮助残疾人实现对假肢的精确直觉控制。2007 年美国芝加哥康复研究院首次报道基于TMR 技术的临床应用案例，受试者是一位双上肢高位（经肩关节）截肢的男性患者[1,2]；2016 年我国学者也报道了，利用TMR 技术为一名肘部以上截肢男性患者实现操控多自由度肌电假肢[3]。研究者们将TMR 与表面肌电信号（Surface Electromyography，sEMG)相结合，为残疾人精准直觉的控制肌电假肢提供了一种可行有效的操控模式，结合TMR 技术，提升残疾人对多功能上肢和动力型神经假腿的控制效果。在残疾人体表获取肌电信号易受电极、皮肤组织差异等因素的影响，从而不能精准识别患者的运动意图，且在肌电假肢并行控制患者肢体多关节同步运动意图识别与肢体适配性等问题逐步深入研究。同时，TMR 技术已作为一种预防神经瘤发生，干预幻肢痛或解决术后神经痛的临床新方法[4]。本文将对TMR在临床应用效果和解决术后神经瘤疼痛的应用进行概述。

1 肌电假肢控制现状

人体在完成肢体运动时，大脑的运动皮层会产生相应的神经信号，产生的神经信号通过脊髓传递给周围神经，周围神经再将神经信号传递给相应的肌纤维，引起肌纤维收缩，在周围组织中产生细胞外电场，这种细胞外电场可在皮肤表面被测出，即肌电信号(Electromyography，EMG)。利用肌电信号与肢体动作之间特征分类，早在1959 年，德国研究人员就开发出世界上第一个EMG 控制假手，便使用体表电极记录残余肢体的EMG 信号来控制假肢的动作。截肢后，残肢肌电信息的来源是有限的，随着截肢程度的加剧，残疾人希望佩戴假肢恢复的肢体动作类型也随之增加。因此，针对假肢的多自由度控制，传统的肌电控制方式有限，且与人体控制肢体的自然“直觉”习惯不符。尤其在高位截肢者中，受其自身可用肌肉部位及数量的限制，他们只能利用单一肌肉控制单一假肢动作，无法利用肌肉群活动控制假肢动作，这种模式被称为双环幅度控制[5,6]，其在肌电信号预测与假肢操控的应用中具有局限性。研究者们为了利用有限的肌肉实现更多的假肢动作，他们在肌电假肢控制策略中增加了“模式”切换功能，采用肌肉对“同时收缩（co-contraction）”或附加“开关”来切换控制肢体不同部位的动作，但这种控制方式仍存在多种缺点，例如：训练过程长、动作笨拙、使用者精神压力增加等问题，最终导致截肢患者对假肢的排斥率提高[7]。据统计，目前使用上述控制模式肌电假肢的残疾人中，其假肢利用率不到50%[8]。TMR 为研究者们提供了最佳肌电采集域，当在残肢上使用通用的电极网格来记录肌电信号时，模式识别控制同样有效。当沉重的假肢穿戴在残疾人身体时，利用经皮将假肢与截肢骨整合可能是一种具有临床意义的试验方法。

2 TMR 技术的解剖学依据

TMR 技术是为残疾人直觉操控假肢而进行的改造人体肌肉及神经分布模式的手术方式，其重新建立肌肉（群）与支配神经的结构联系，修复截肢后残余神经（传出纤维）与目标肌肉（肌电）之间的传导通路[9]。目标肌肉的原始支配神经所产生的信号可能会干扰新的目标神经信号的传递和分析，而重新与肌肉建立支配关系的目标神经由于运动终板未能及时完全修复，使得肌电信号衰减，导致体表肌电信号采集与识别困难，因此TMR 手术需首先离断目标肌肉原始的支配神经，重新建立神经支配关系的肌肉或肌群必须仅应答移植神经产生EMG 信号。另一方面神经离断后种植于目标肌肉期间神经远端会经历Wllerian’s 变性，靶向肌肉的原有支配神经被完全切除，而新植入的神经在与目标肌肉建立新支配连接之前会形成一个空白期，在此期间目标肌肉处于一种去神经营养以及失神经支配状态，导致靶向肌肉运动终板减弱，导致周围神经肌肉功能障碍，再神经支配的肌肉往往难以完全恢复到原来的功能状态[10,11]。但相关研究表明提供足量神经纤维对失神经肌肉进行重建可明显促进肌肉功能恢复。通过建立大鼠模型，将脊髓运动神经元起源的运动轴突移植到靶向肌肉发现，靶向肌肉的功能几乎得到完全修复，神经-运动单元群的功能增加至116%，组织学功能增加至172%，重建神经至少在2 年内可发挥正常支配功能。供体神经纤维越粗（即超神经支配）越有利于去神经支配的肌肉进行神经再支配后肌肉功能的恢复[12]，这可能是因为供体神经可提供的运动终板数量对新的神经-肌肉支配关系有巨大的影响。研究证明由胫神经横断引起的小鼠后肢运动功能下降有所改善，原因是TMR 增加了胫骨神经轴突数量和髓鞘厚度，进而使前角运动神经元的数量增加，最终大鼠脊髓内胆碱乙酰转移酶阳性细胞数量增多，突触素免疫荧光强度的增强，促进了大鼠的神经再生，证明了TMR 能够使残余神经纤维重新与靶向肌肉连接，从而恢复受伤肢体的运动功能[13]。在TMR 临床病例研究中发现，将含有数千个运动神经元的臂丛神经（直径8-10mm）种植到靶向肌肉中，增加了神经与肌肉联结与支配的概率，神经入肌点缩短了神经再生的距离，促进神经与靶向肌肉之间的功能联接[14]。

3 靶向肌肉重建技术的应用

上肢功能对残疾人日常活动能力的影响非常重要，截肢患者缺失正中神经、桡神经、尺神经等臂丛神经分支及肱桡肌、肱二头肌、肱三头肌等肌群，上肢感受器及效应器对运动信号的反馈环路被破坏，采用TMR 技术将臂丛神经近端与肱二头肌、肱肌和肱三头肌等肌肉进行识别[15,16]。臂丛神经转移（种植）到目标肌肉中，利用目标肌肉创建新的“生物放大器”恢复神经信号与肌电信号的联系，增强中枢传递到臂丛神经的原始信号用以更好的控制假肢运动[17]。随着信号处理技术的发展，TMR 不仅可以恢复运动功能，而且可以通过重建感觉神经的解剖结构将感觉神经纤维覆盖在目标肌肉上，从而可以作为截肢的手臂和手指的感觉通路的直接入口，并且感觉反馈的重建可以帮助截肢者感受假肢的状态，有利于实现术后假体的感觉反馈功能[18]。另外截肢程度的不同对TMR 手术方式的选择也十分重要。肘关节以上截肢患者已丧失正中神经、尺神经及桡神经的远端支配功能，仅存的肱二头肌和肱三头肌可以实现肘、腕、手部的伸展和屈曲功能；肩关节截肢患者丧失臂丛神经支配，可将神经残端移植至胸大肌区域，恢复臂丛神经的部分功能；而胸大肌损伤患者，可通过移植其他部位肌肉作为供体种植目标神经[19]。如何尽快实现植入神经和目标肌肉的功能连接，缩短恢复周期是TMR 手术成功的关键点，而恢复的关键在于强化靶向肌肉，以便利用体表电极采集到有效的肌电信号。不同运动神经元各自控制大量肌肉纤维，实施TMR 手术后，大脑到靶向肌肉的定向路径需要重建，适当的康复训练可以缓解周围神经损伤后出现的神经再生与肌肉功能障碍，因此术后需通过康复训练加强大脑对靶向肌肉运动的支配，从而建立精确的动作（脑信号）意图与肌电信号的特征关系。此外，Michael 等对大鼠进行试验，通过每天对肌肉进行刺激（600Hz/h,5d/W)，第16 天，发现通过适当的电刺激模式，失神经支配的肌肉被重新激活[20]。2008 年，研究者对多位TMR 受试者进行盒块测试和晾衣夹测试，他们在操控假肢的精确度提升了2-6 倍，通过TMR 技术与新的假肢控制策略相结合，受试者能够同时进行手和肘关节的并行操控，且在多关节运动之间无需进行模式切换[21]。

近几年，下肢动力型假肢已逐步商业化，该类型假肢的控制依赖于其中的机械传感器、仪表矫形器或外部遥控器[22]。然而，人体下肢代谢能量较高，且存在坐姿、不对称步态、斜坡步行等复杂问题，不同行走模式均需要不同的控制序列，而目前的假肢难以直观完成多种模式的转换。利用EMG 信号作为改善动力型下肢控制能力的方法仍在研究中，通过采集来自大腿肌肉残存的肌电信号作为控制源，可与机械传感器数据相结合，创建一个准确反馈的控制系统，实现行走模式到感觉认知的过渡[23,24]。为进一步改进控制系统，TMR 手术还可能重建本体感觉反馈，本体感觉对于截肢患者在假肢运动方向及速度的控制意义重大。

4 TMR 与假肢控制的效果

传统肌电假肢在高位截肢患者中控制能力较差，如，经桡动脉截肢的患者肌电假肢可以通过收缩手腕屈肌和伸肌来有序控制腕部及手部活动，但是经肘关节截肢患者仅能依赖肱二头肌与肱三头肌控制肘关节及以下假肢的运动功能，而且只能通过不断切换运动模式达到活动肢体的传统肌电控制，该方式的弊端是造成动作笨拙、缓慢、繁琐，难以满足截肢者日常活动需要。截肢者通过TMR 手术重新建立神经-肌肉支配联系，能更自然的使用肌电信号来控制假肢活动，此外，TMR 术后，可在残疾人肢体残端采集到四组独立的肌电信号，从而实现肘部和手部的并行控制，残肢产生的肌电信号可以为假肢多自由度控制提供充足的信号源[25]。当患者想象肘部屈曲动作时，大脑皮层给出一系列神经冲动并在脊髓前角换元后将运动信息传至由臂丛神经支配的肱二头肌及肱三头肌，诱发肌肉收缩可完成肘部屈曲，通过表面电极采集到的肌电信号，产生手部抓握动作[26]。然而，随着假肢的反复穿戴，表面肌电电极往往产生微动，皮肤温度与汗液引起的阻抗变化会导致肌电信号质量的变化[27,28]，因此，利用基于sEMG（表面肌电信号）、肌肉协同理论和意识识别的智能假肢控制策略[29]，可以构建一个“前馈—反馈”的控制框架，提高假肢系统的适配性和鲁棒性，进而完善的“手-肘”一体化假肢的人机交互控制。采用递归卷积神经网络（RCNN)感知肌电假体的控制策略在实时控制中能够准确地感知假肢位置的变化[30]，在利用运动肌电信号来控制仿生假肢的应用中为截肢者的肌电假肢植入了传感器获取残疾人的运动感知[31]。通过肌电图分析出目标肌肉在获得神经重新支配后被激活的EMG 信号[32]。利用基于EMG 的模式识别，识别肌肉运动特征，提取归类用于训练动作分类器[33,34]，利用机器学习，分类器解码EMG 数据确定残疾人试图执行的动作类型[35]。因此，模式识别可以帮助残疾人通过运动意图完成假肢多自由度的直觉控制。

Yao 等[36]研究表明移植神经术后1 个月左右通过fMRI 可观察到幻肢同侧皮质区功能活跃，TMR 术后10～15 周，靶向肌肉出现小幅度收缩。随后，可通过开展康复训练来强化靶向肌肉的收缩功能，在前期康复训练基础上增加肌肉收缩时间及收缩次数，由平移运动转变为力量训练，同时可对残留肱骨和肩胛骨施加阻力以增强肩部肌肉运动功能[37]。一般情况下，患者在TMR 术后3～5 个月，当靶向肌肉完成简单协调运动时，可暂停程序化动作训练，转为训练离散复杂的肌肉动作，将原有肢体的动作纳入靶向肌肉康复训练，如肘关节屈曲与伸展，手掌张开与闭合，并尽力将肌肉收缩运动最大化，但肌肉收缩是有选择的，应避免过度劳累导致的肌肉协同收缩，采用信号分离方法有利于增强独立肌电控制功能，因此需经常调整电极增益及肌电阈值[2]。在对肌电假肢的常规控制过程中，需要不受干扰的EMG 信号[38]，要提高基于模式识别控制系统的工作效率及准确度，使其不被相邻肌肉的EMG 信号串扰。同时，为了防止神经纤维重新支配相邻的肌节，TMR 术中可利用植入脂肪瓣形成瘢痕组织来建立物理屏障[1]，分割不同的肌区获取相对独立的肌电信号采集域。

5 TMR 与幻肢痛

据统计，超过71%的创伤性截肢患者受损或切除的神经断端会形成神经瘤，出现神经瘤的患者常伴有剧烈疼痛，这种疼痛感是因为神经瘤内神经纤维再生不协调而引起过度兴奋，当患者残肢与假肢反复接触、过度磨损时更易造成肢体运动功能下降[39]。术后的神经性疼痛可能会导致患者的慢性残疾。所以，解决潜在的术后疼痛并发症显得尤其重要。临床上对治疗神经瘤的方法尚未达成统一，常见手段包括口服神经类药物、局麻或射频消融等治疗，以及牵引神经切除术、神经封堵术或神经残端埋入周围肌肉组织等手术方法[40]。将神经瘤切除和移位到其他位置，通常是将其埋在骨或肌肉中，避免复发性神经瘤是近几十年治疗症状性神经瘤的手术方法。

TMR 技术是基于为切断的轴突提供一个末端器官（效应器），直接使神经愈合从而治疗神经疼痛，所以TMR 技术能够用来治疗截肢部位和其他术后部位的神经瘤疼痛[41]。Jennifer等人在研究的病例中发现，在对患者实施TMR 手术后，其脊髓神经移位后成功重新支配了残存的胸肌，并在大脑控制下引起收缩[42],患者产生了幻肢感（不是幻肢痛）、功能限制和情绪抑郁，且幻肢痛消失，证明在急性创伤环境中，可以考虑TMR 技术，以防止神经瘤疼痛，并为患者将来佩戴肌电假肢做准备。Souza 等[43]研究发现16 名接受了TMR 的神经瘤患者中有15 名疼痛感完全消除，1 名患者疼痛症状有显著改善。Pet 等[44]也证实截肢后立即实施TMR 的患者中未伴发神经瘤疼痛者占92%，延迟实施TMR 的并发神经瘤患者约87%疼痛症状消失。以上研究数据表明，TMR 技术可降低神经瘤发生率，治疗神经瘤疼痛，原因可能是TMR 技术显著减少了有髓神经纤维，并增加神经束直径，达到了改变神经瘤组织学特性，且神经轴突在靶向肌肉内再生时重新产生效应器，利于神经有序再生进入靶向肌肉，避免神经生长发生紊乱，使传入神经传导功能得到改善[45]。因此，在截肢人群中，TMR 在治疗和预防慢性幻肢痛和残肢痛是成功的[46]；在非截肢人群中，研究者们正在逐步拓展TMR 在治疗创伤、压迫或手术引起的慢性神经瘤疼痛方面的应用。

6 结论

综上所述，TMR 是一种用于改善上、下肢截肢者对假肢控制的外科技术，为残疾人精准直觉操控先进的多自由度假肢系统提供了一个优越的神经机器接口，尤其在高水平肢体截肢患者中显示出了功能上优越性。随着神经再生方法、功能康复水平和信号处理技术的进步，TMR 技术将为上肢和下肢截肢患者带来更好的生活质量和功能预后，且在治疗截肢患者既往的神经瘤和幻肢疼痛方面也已逐步发挥效果，同时也可以预防截肢后神经瘤和初次截肢时幻肢痛的发生。