局限性脓疱型银屑病的靶向治疗新进展

刁子玥 夏瑞圆 尹志强

南京医科大学第一附属医院皮肤科,南京,210029

局限性脓疱型银屑病是脓疱型银屑病的一种分型,通常局限于手掌或足跖,伴或不伴有经典的斑块状皮损。连续性肢端皮炎(acrodermatitis continua of Hallopeau, ACH)和掌跖脓疱病(palmoplantar pustulosis, PPP)是局限性脓疱型银屑病的两种类型。掌跖脓疱病是原发性,持续性(>3个月),无菌性,肉眼可见的手掌或足跖部位的脓疱,伴或不伴有寻常型银屑病的发生［1,2］。连续性肢端皮炎表现为累及手指的无菌脓疱,在一些患者中,发现IL-36受体拮抗基因(IL36RN)的突变可导致甲营养不良及缺甲,少数造成远端指骨残损［3］。因涉及身体重要功能部位,二者严重影响患者的生活质量［4］,但目前无治疗金标准,传统治疗手段疗效不佳且有较大毒副作用。生物制剂及小分子药物目前在治疗中重度慢性寻常型银屑病方面已经得到了充分的研究,但是对于PPP与ACH的效果还是知之甚少。本文旨在概述和评论局限性脓疱型银屑病靶向治疗方面的新进展。

1 局限性脓疱型银屑病的生物制剂疗法

1.1 白细胞介素-12/23(interleukin-12/23,IL-12/23)拮抗剂

1.1.1 乌司奴单抗 乌司奴单抗为人源性单克隆抗体,主要靶点为IL-12/23的P40亚基,其对PPP的疗效有争议。Gerdes等学者认为乌司奴单抗对PPP患者无显著的疗效,不推荐其作为常规治疗,但可用于对一线治疗手段不敏感的患者［5］。另一项回顾性研究中显示,接受乌司奴单抗治疗的9例患者中,半数患者皮损于第16周完全消退,研究中有3例患者,每隔12周需要增加药物剂量至90 mg才能维持疗效。在连续用药的情况下,平均皮损缓解维持期为9个月［6］。

1.1.2 古塞奇尤单抗 古塞奇尤单抗为人源性单克隆抗体,靶点为IL-23的P19亚基。2018年古塞奇尤单抗成为日本第一种批准治疗PPP的生物制剂。

Terui等学者在159例患者中开展的三期随机临床试验表明,16周后,使用100 mg古塞奇尤单抗的患者掌跖脓疱病面积和严重程度指数(PPPASI)评分均有明显改善且在统计学上有显著差异［7］。在一项为期1.5年的三期随机对照试验中进一步证明,研究终点时患者的PPPASI评分及掌跖脓疱病严重程度指数(PPSI)评分较基线平均改善79%和66%［8］。除此之外,一项于意大利开展的为期两年的单中心、回顾性、观察性研究,纳入了150例使用三种IL-23拮抗剂(古塞奇尤单抗、Tildrakizumab和Risankizumab)治疗的中重度银屑病患者,证明了三种药物的疗效和安全性相当,但在第4周和第16周,古塞奇尤单抗和Risankizumab在治疗掌趾部位的疗效显著优于Tildrakizumab(P<0.05)［9］。Obeid等学者在Cochrane系统评价中对2项研究共154例患者分析发现,古塞奇尤单抗是否能增加皮损清除率尚不确定,但其可能更好地降低了疾病的严重程度(RR 2.88, 95%CI1.24～6.69)。与安慰剂相比,古塞奇尤单抗可能会导致更严重的不良事件,但存在不确定性［10］。

Buononato等学者对一例传统治疗疗效不佳,伴指甲和远端指间关节受累的ACH老年患者使用古塞奇尤单抗注射治疗(第0周、第4周皮下注射100 mg,此后每8周注射一次)。12周后,患者皮损显著改善,关节僵硬有部分应答,指甲受累有轻微缓解。治疗24周后,病情持续改善,关节受累完全缓解,指甲反应良好［11］。在Kromer等学者们的回顾性研究中,分析了39例ACH患者,在使用生物制剂的患者中,两名使用古塞奇尤单抗的皮损清除率或显著缓解率达100%,7例使用司库奇尤单抗的显著缓解率为42.9%,非生物治疗组和生物治疗组之间无显著差异,学者们认为需要更多前瞻性设计的研究来进一步评估传统治疗和生物制剂对ACH的疗效［12］。

1.2 白细胞介素-17A(interleukin-17A,IL-17A)拮抗剂 IL-17目前被认为是银屑病发生发展的关键效应细胞因子［1］。因而IL-17A拮抗剂在局限性脓疱型银屑病的靶向治疗中占据重要地位。

1.2.1 司库奇尤单抗 Mrowietz等学者发现,皮下注射300 mg司库奇尤单抗16周(在第0,1,2,3,4周,后每隔四周一次)后, 26.6%的中重度PPP患者达PPPASI 75,第52周上升到41.8%［13］。在另一项为期140周的多中心临床试验中,中重度掌跖型银屑病患者在第16周即可达到掌跖部位研究者整体评估皮损完全清除或几乎清除［ppIGA(0/1)］,且在300 mg与150 mg组中,分别有59%与53%的患者维持该疗效达2.5年,试验中安全性良好［14］。在Cochrane系统综述中,157例参与者在使用司库奇尤单抗后减轻严重程度方面可能优于安慰剂(RR 1.55, 95% CI 1.02-2.35;中等质量证据)［10］。

1.2.2 依奇珠单抗 Gkalpakiotis等学者研究发现同时患有糖尿病、银屑病、银屑病关节炎的患者在使用阿达木单抗后出现掌跖脓疱病,改用依奇珠单抗后治疗16周后,患者手掌处病变完全愈合,脚跖仍存在部分角化过度和少量脓疱,关节肿胀及疼痛明显改善［15］。我们课题组对PPP患者创新采用手掌病灶处局部注射小剂量依奇珠单抗0.1 mL(8 mg/mL),两周一次,持续12周。第4周脓疱消失,第12周双手掌PPPASI评分降低85.2%,治疗停止后,第48周疗效维持且无复发［16］。在Battista等学者研究的案例中,一例72岁ACH男性患者,右手食指甲襞和指端皮肤红斑、水肿、脱屑合并脓疱,并伴有甲营养不良,初使用依奇珠单抗160 mg,随后80 mg每2周持续3个月。第四周疼痛和水肿消失,8周后无脓疱和红斑发生且甲营养不良得到改善。7个月后,病变完全愈合［17］。

1.2.3 Brodalumab Brodalumab是一种靶向IL-17的单克隆抗体,通过拮抗受体IL-17R,被批准用于治疗中重度斑块型银屑病。 Bardazzi等学者对使用司库奇尤单抗耐药的ACH患者采用brodalumab治疗(第1、2、3周使用210 mg,然后每2周使用210 mg),没有额外的局部治疗。在治疗4周后,病变完全消失且在接下来的12个月内没有复发［3］。

1.3 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂 TNF-α拮抗剂对PPP与ACH的疗效仍有较大争议,有研究发现使用其治疗后病情诱发或加重的案例［18］。一项在丹麦全国范围内开展的接受TNF-α拮抗剂或非生物制剂治疗的无银屑病史的免疫炎症疾病患者队列研究中,发现虽然TNF-α拮抗剂治疗的脓疱型银屑病患者新发皮损的风险增加,但绝对风险极低,因此认为需要其治疗的患者方案不应改变［19,20］。

Ruggiero等学者对一例伴甲严重畸形的8岁ACH患者使用局部类固醇和窄带紫外线B (UVB)治疗30天后病情进展,随后使用标准剂量的依那西普(25 mg/周),18周后皮损显著改善且在24周的治疗期间疗效稳定,无复发［21］。 Al-Khawaga等学者在使用古塞奇尤单抗对患有严重ACH的23岁女性治疗12周后,因妊娠治疗停止,换用唯一被批准可用于妊娠期的生物制剂TNF-α拮抗剂治疗。在接受Certolizumab治疗(每隔一周皮下注射400 mg,持续1个月,后皮下注射400 mg/月维持)后,患者在皮损和疼痛评分方面均有显著改善。随访18个月,无并发症,患者病情持续改善,仅残留零星红斑［22］。目前,CZP(Certolizumab Pegol),是一种聚乙二醇化的、无抗体fc段的TNF-α拮抗剂,几乎不会穿过胎盘,其是一种更低风险的妊娠期的生物治疗方法［23］。

2 局限性脓疱型银屑病的小分子药物治疗

小分子靶向药物的相对分子质量小于1000,如JAK激酶(Janus kinase,JAK)抑制剂完全抑制JAK-STAT(信号转换器和转录激活器)信号通路,现成为银屑病治疗的新手段,临床疗效显著。小分子靶向药物相比于生物制剂更易合成,生产成本低,耐受性较好［24］。

2.1 Janus激酶抑制剂

2.1.1 托法替尼 托法替尼优先抑制 JAK1/3,其治疗银屑病的有效性和安全性已得到了充分的证实［25］。 Li等学者使用托法替尼对SAPHO综合征患者的甲损害以及掌跖部脓疱进行治疗,在第12周观察到患者PPP皮损显著好转,PPPASI评分平均下降71%,极大程度改善患者的生活质量［26］。

2.1.2 巴瑞替尼 巴瑞替尼主要抑制JAK1/2。其对各种慢性炎症性皮肤病如银屑病及特应性皮炎均有治疗作用。Imafuku等学者发现巴瑞替尼可缓解类风湿性关节炎患者因使用TNF-α拮抗剂诱导的掌跖脓疱病,服用巴瑞替尼两周后,患者手掌和脚底脓疱明显减少,4周后完全清除［27］。1例28岁的女性ACH患者,双手甲下出现脓疱,伴指间关节红肿,接受传统药物治疗后,病情恶化,后改用巴瑞替尼治疗(2 mg/d)5天后,脓疱和关节肿胀症状明显改善,5个月后,甲下脓疱持续缓解,治疗期间未增加感染的风险［28］。

2.2 磷酸二酯酶-4抑制剂(PDE-4抑制剂) PDE-4抑制剂通过竞争性阻断PDE-4对cAMP的降解作用,抑制Th17细胞的免疫反应. 因此,PDE-4成为治疗的潜在靶点。有研究发现患者仅局部使用2%的PDE-4抑制剂(克立硼罗软膏),每天两次,连续3个月,皮损明显好转且无不良反应发生,并在7个月的随访中疗效保持良好［29］。另一项多中心研究中PDE-4抑制剂也被证实对PPP有显著的疗效,第20周患者的PPPASI评分明显改善,平均下降57.1%,P<0.001［30］。而Marovt等的研究案例中,一例有银屑病关节炎病史的PPP老年男性患者在使用PDE-4抑制剂30 mg 每天2次三个月后皮损部分缓解,但9个月后脓疱复发且关节炎恶化［31］。一例手指部脓疱反复发作伴关节疼痛的老年男性ACH患者,在使用甲氨蝶呤治疗脓疱改善不佳后,使用阿普斯特,新型口服PDF-4抑制剂治疗,3个月无新发脓疱且无需任何额外的局部治疗［32］。

2.3 其他潜在靶点 临床、免疫学和遗传学研究结果表明,白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)对银屑病有致病作用。Cro等学者开展了一项随机双盲多中心对照试验研究,探索是否IL-1受体拮抗剂Anakinra对PPP有效,最终未发现皮损有显著改善,认为靶向拮抗IL-1不是治疗PPP的有效措施［33］,但认为还需进一步的亚组分析研究［34］。

白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)是一种趋化因子,与许多涉及中性粒细胞激活的炎症性疾病有关。HuMab 10F8是一种新型的抗IL-8的全人源单克隆抗体,在一项纳入31例PPP患者的研究中发现患者的治疗耐受性良好,并在观察终点发现临床疾病活动性显著降低,其中包括与基线相比新鲜脓疱形成减少55.9% (p = 0.0002)［35］。白细胞介素-36(interleukin-36,IL-36)在先天免疫中有着重要的作用,在泛发性脓疱型银屑病中也得到了充分的研究,目前认为IL-36RN突变是该疾病的关键诱发因素。因此阻滞IL-36的信号通路成为治疗PPP的潜在靶点［36］。研究者们对88例日本PPP患者进行了IL-36RN基因突变分析,但未观察到显著差异［37］。付芳惠等学者对96例PPP患者进行Sanger测序,将PPP患者与健康对照组的IL36RN突变率进行比较,发现差异无统计学意义［38］。有台湾学者研究认为虽然PPP与IL-36RN基因的突变无关,但其基因突变的存在可用于预测PPP患者未来泛发性脓疱型银屑病与ACH的发生发展［39］。

3 局限性脓疱型银屑病靶向治疗的局限性

目前,患者使用靶向治疗药物治疗的经济负担压力已逐渐减小,患者的接受度逐步提高。但治疗局限性脓疱型银屑病的不良事件报道较少,仅少数研究发现有症状恶化加重［17］,因此是否会产生严重不良事件仍需大量研究佐证以观察其二者对疾病治疗的安全性与有效性。

在Palakornkitti等学者的系统评价中发现,在银屑病的治疗中与生物制剂使用相关的皮肤不良反应事件可分为过敏性皮肤反应、炎症性皮肤疾病、皮肤感染、皮肤肿瘤及其他不良事件。TNF-α抑制剂中以皮肤肿瘤为主,主要是非黑素瘤皮肤癌。IL-12/23拮抗剂常报告皮肤过敏反应。在使用IL-17拮抗剂治疗期间,皮肤感染是常见的,最常见的是由皮肤粘膜念珠菌引发的感染。炎症性皮肤病以湿疹为主,主要由IL-23拮抗剂引发［40］。因此在开始生物治疗之前,应根据现行指南仔细考虑完成所有适龄免疫接种,在接受生物治疗后一般应避免使用活疫苗。使用生物制剂药物,特别是与甲氨蝶呤联合使用,可能会增加某些病毒感染的风险,如带状疱疹［41］。治疗之前,所有患者通常都要进行结核病、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和艾滋病毒状况的筛查［42］。同样,小分子靶向药物的使用也会增加患者感染、胃肠道不良反应、恶性肿瘤,肝功能异常等风险［23］。

除此之外,在使用生物制剂及小分子靶向药物时也要关注患者的免疫稳态,一些患者可能发生免疫微环境的失衡从而引发免疫偏移,如在使用IL-17A拮抗剂时,患者可能导致Th2与Th17的失衡,从而引发特应性皮炎的产生［43］。

4 小结

局限性脓疱型银屑病的特殊部位皮损给患者生活造成极大的影响,目前仍无治疗金标准。生物制剂与小分子药物的探索与应用为掌跖脓疱病与连续性肢端皮炎的治疗提供新的策略。IL-17及IL-12/23靶点的研究目前成为热门,古塞奇尤单抗已成为第一种明确批准治疗掌跖脓疱病的生物制剂并取得显著的疗效。对于其他药物,更多的临床试验是必需的,以评估它们对疾病的疗效及副作用,最大程度的消除皮损并控制复发,提高患者的生活质量。