基于数据挖掘探讨中医药治疗放射性肺损伤的用药规律

张真，鹿振辉，邱磊，方庆亮，黄星，王蕾

1. 上海中医药大学附属龙华医院呼吸疾病研究所，上海 200032

2. 上海中医药大学附属龙华医院放疗科，上海 200032

放射性肺损伤（RILI）是胸部恶性肿瘤经放射治疗后最常见的不良反应之一，临床表现为咳嗽、咳痰、胸闷气短、呼吸困难等，并容易发展为慢性肺纤维化，严重影响患者生活和远期预后[1-2]。临床上治疗RILI 多以抗生素及糖皮质激素等药物对症处理，但不良反应较多，患者耐受程度低[3]。近年来，大量临床研究发现中医药治疗能够有效改善RILI 患者临床症状，减轻炎症反应，提高免疫功能[4-6]。但对于RILI 中医辨证治疗的方药仍然缺少共识，亟待进一步总结其用药相关规律以提升临床疗效。本研究通过数据挖掘方法分析中医药治疗RILI 的用药规律，为临床辨证治疗RILI 提供更多参考。

1 资料与方法

1.1 来源计算机检索1989年1月—2021年12 月中国知网（CNKI）、中文科技期刊数据库、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献服务系统（CBM）、PubMed 收录的有关中医药治疗RILI 的临床文献。检索方式为主题词和自由词相结合。检索词包含放射性肺损伤、放射性肺炎、放射性肺纤维化、中医、中药、中医药、中草药、中西医结合及相应的英文检索词，包括Radiation-induced lung injury、radiation-induced pulmonary injury、radiation-induced pneumonitis、radiation-induced pulmonary fibrosis、Traditional Chinese Medicine、Chinese medicine、Chinese herbal medicine、integrative Chinese and western medicine 等。

1.2 纳入标准临床明确诊断为RILI（包括放射性肺炎和放射性肺纤维化）患者；患者例数≥10 例，且能判断治疗有效；采用中药汤剂或中成药治疗；文献中有描述详细药物组成及剂量；检索结果中一稿多投者仅记录最早发表的1 篇文献为有效文献。

1.3 排除标准病名不规范、诊断不明确的文献；合并使用针灸、推拿、穴位注射等治疗方法或无法判定中药组方疗效的文献；中药组方药物种类或记载缺失、不完整的文献；个案、Meta 分析、综述、基础研究类论文、学位论文及会议论文。

1.4 数据规范化处理参照2020 年版《中华人民共和国药典：一部》[7]对中药名称进行规范化处理，防止异名同药。如苡仁规范为薏苡仁，杏仁规范为苦杏仁，生地规范为生地黄。中药名称、类别及性味归经均以第九版《中药学》[8]为规范。对于同一味药物采用了不同炮制方法但功效基本相同，仅计为1 味药，如白术与炒白术。功效差异较大者，如生地黄、熟地黄，则分开录入。参照文献[9]对证型进行规范化处理，如痰热炽盛证规范为痰热内盛证，肺脾不足证、肺虚湿阻证均归为肺脾气虚证。

1.5 数据统计与分析采用Microsoft Excel 2019 建立文献数据库，数据库包括文献信息（文献题名、作者、期刊、年卷期等）和临床信息（患者例数、中医证候、治疗原则、处方、组成等），由2 名研究者独立完成，并交叉核对以保证数据的准确性。使用SPSS25.0 软件分析药物的频次、性味归经等，进行聚类分析（Ward 聚类法）和绘制树状图；使用IBM SPSS Modeler 18.0 软件进行关联规则分析（Apriori 算法）。

2 结果

2.1 检索结果根据纳入、排除标准筛选文献，共纳入248 篇文献，获得处方248 首，涉及中药233 味。

2.2 中医证型统计见表1。248 首处方共涉及36 个证型，其中使用频次≥20 次的证型有气阴两虚证、热毒炽盛证、痰瘀互结证等。

表1 中医药治疗RILI 证型统计（频次≥5 次）

2.3 中药频次统计见表2。233 味中药使用总频次2 758 次，其中使用频次≥30 次中药的总频次为1 705 次，使用频次较高的中药有麦冬、甘草、生地黄、苦杏仁、北沙参等。

表2 中医药治疗RILI 中药频次统计（频次≥30 次）

2.4 中药功效类别统计见表3。对233 味中药进行功效分类，其中使用频次排第一的是补虚药，尤以补气和补阴药居多；其次是清热药，包括清热凉血和清热解毒药等；第三是化痰止咳平喘药，以清化热痰药居多。

表3 中医药治疗RILI 中药功效类别统计

2.5 中药性味归经统计见图1。对治疗RILI 的233 味中药进行性味归经统计分析。归经主要归肺经、肝经、胃经、脾经等；药性以寒性最多；药味以苦味最多。

图1 中医药治疗RILI 中药性味归经统计图

2.6 关联规则分析见表4、表5。设置最低支持度10%，最小置信度50%，根据Apriori 算法对药物进行关联规则分析[10]。临床上常用的中药组合有麦冬-生地黄、甘草-苦杏仁、麦冬-北沙参、玄参-生地黄-麦冬、麦冬-桔梗-甘草等。

表4 中医药治疗RILI 2 味药物组合关联规则分析（支持度前10）

表5 中医药治疗RILI 3 味药物组合关联规则分析（支持度前10）

2.7 聚类分析见图2、表6。运用SPSS25.0 软件对使用频次≥30 次的高频药物进行聚类分析，得到桔梗-百合-生地黄-玄参-白芍-川贝母-牡丹皮、丹参-赤芍-当归-川芎-桃仁-瓜蒌、党参-白术-茯苓-黄芪等7 个核心处方。

图2 中医药治疗RILI 高频药物聚类分析树状图

表6 中医药治疗RILI 的潜在核心处方

3 讨论

本研究通过对中医药治疗RILI 的临床研究文献进行数据挖掘。研究发现RILI 主要证型有气阴两虚证、热毒炽盛证、痰瘀互结证、气滞血瘀证、痰热内盛证等，常使用补气益阴、清热解毒、活血化瘀、化痰止咳等药物治疗。本研究发现治疗RILI 的高频药物有麦冬、甘草、生地黄、苦杏仁、北沙参、黄芪、桔梗等。麦冬，《本草汇言》言:“清心润肺之药也……然而味甘气平，能益肺金，味苦性寒，能降心火。”常与北沙参相需为用，治疗阴虚之证。研究发现麦冬皂苷、多糖等有效成分具有保护胃黏膜、对抗心肌缺血、抗炎及抗肿瘤等作用，不仅可以有效治疗RILI，还能缓解射线引起的消化系统反应[11]。甘草，性平味甘，入脾、肺、胃、心经，有补脾益气、润肺止咳、清热解毒、调和诸药等功效，主要与其他药物配伍使用。生地黄，性寒味甘苦，有补阴泄瘀热之功，《医宗必读》记载其“凉血补阴，祛瘀生新”，尤其适用于血热阴伤的RILI 患者。现代药理研究表明生地黄水提液能够保护胃黏膜、抑制肺纤维化，还具有造血和促进血管内皮细胞增殖等作用，能有效对抗射线引起的炎症反应，增强抗肿瘤作用[12]。苦杏仁，性微温味苦，归肺、大肠经，《本草纲目》云：“能散能降，故解肌、散风、降气、润燥。”咳嗽是RILI 患者最显著的症状，药理研究发现苦杏仁的有效成分苦杏仁苷具有免疫调节、抗纤维化、抗肿瘤、抗氧化、止咳和镇痛等作用，能够缓解咳嗽症状，辅助射线抗肿瘤作用，是治疗咳嗽气喘患者的常用中药[13]。RILI 患者大多正气不足，卫外不固。黄芪有补气固表，防外邪侵袭，止内邪深入的功效，《医学衷中参西录》记载：“黄芪，性温，味微甘。能补气，兼能升气，善治胸中大气下陷。”研究发现黄芪通过调节免疫来促进T淋巴细胞分化与成熟，进而改善肿瘤微环境从而达到抗辐射的效果[14-15]。桔梗能通过增加呼吸道黏膜分泌量，发挥镇咳、祛痰的作用[16]。桔梗与苦杏仁配伍可增强止咳化痰平喘之效，是常用的药对组合[17]。当归有效成分具有抗肿瘤、放疗增敏等作用，能协助生地黄增强活血化瘀之功[18]。上述药物均为治疗RILI的核心药物，几种药物配伍使用，具有清热养阴、化痰止咳、凉血活血等功效，有效针对RIIL 的病机，对缓解RILI 具有一定的作用。

通过对233 味中药分类发现，频次排第一位的是补虚药，以补气和补阴药为主；其次是清热药，以清热凉血、清热解毒药为主；第三位是化痰止咳平喘药，以清化热痰为主。肺癌患者本正气不足，给予放疗后，射线进一步损耗机体正气，使得正虚邪盛加重。肿瘤患者内生癥瘕积聚，火热毒邪经皮入肺，内外相合，故成肺痹，加之火热易耗气伤津，久而气阴两伤，肺络受损而致瘀血阻滞，则见咳嗽、咳痰、短气、呼吸困难等症[19-20]，故治以补虚、清热、化痰止咳平喘。药物功效结合RILI 的病机分析，发现治疗RILI 用药主要针对痰、热、瘀和阴虚四大病理要素。以方测证，涉及证型有热毒炽盛证、痰瘀互结证、气阴两伤证、肺脾气虚等，与本研究的证型统计结果一致。针对证型，治法以清热解毒、化痰祛瘀、补气养阴、补肺健脾等为主。RILI 的病机并不单一，常同时夹杂多种病理因素，通常兼见多种证候。因此，临证过程中需根据病情主次、轻重灵活使用清热泻肺解毒、补肺益气健脾、化痰祛瘀理气之品的比例、疗程和剂量。

关联规则分析发现了多个具有指导价值的药对组合，如麦冬-生地黄、苦杏仁-甘草、麦冬-北沙参、桔梗-甘草等，其功效主要以益气养阴、清热润肺、止咳化痰为主。其中麦冬养阴润肺、降火除烦，生地黄清热凉血、养阴生津，二者合用，降肺之火、补肺之阴，乃润肺生津的常用药对。苦杏仁-甘草是麻黄汤中药物组合，苦杏仁能降气平喘，甘草能补脾益气、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药，因此为复方中的常用药物。麦冬-北沙参是补肺阴的常用药对组合，有研究发现该药对能通过肿瘤蛋白p53（TP53）、核内原癌基因等多靶点活化通路来抑制肺癌细胞的增殖和转移[21]。桔梗-甘草药对出自于《伤寒论》的桔梗汤，是医家常用于治疗肺热咽痛、肺热咳嗽、肺痈等病的常用药对。现代药理学研究表明，该药对能协同增强抗炎效果[22]。RILI 的发病机制之一则是早期的肺部急性炎症，桔梗-甘草能够抑制肺部炎症，有效缓解射线导致的肺宣发肃降功能紊乱、气滞痰凝之证，缓解咳嗽、咳痰症状。3 味药物组合关联规则分析发现，多个药组均在麦冬-玄参药物组合基础上进行增加药物，如加用生地黄，乃增液汤之方剂组合。增液汤主治射线之热邪引起的津液大亏，为增液润燥之剂，与RILI 常见证型阴虚证型相符；加用百合，百合归肺、心经，能润肺止咳，清心安神，尤其针对阴虚久咳患者，具有抗炎、抗菌、抗肿瘤等作用，且对肺组织损伤有修复作用[23]。3 味药物组合既能清射线之热，又能补已损之津，还能止咳平喘，很好体现了治法与病机相符，辨证论治的思想。

系统聚类分析发现了7 类处方。C1 类（党参-白术-茯苓-黄芪）具有补气健脾渗湿功效，为参苓白术散加减之意，用于脾气虚弱、运化失司、痰浊内阻之证，亦用于肺脾气虚之湿痰咳嗽，乃取培土生金之法。脾胃乃“后天之本”“气血生化之源”，对于RILI 正气虚者，补气健脾、固护脾胃尤为重要，治其本以正其源，提高患者耐受。C2 类（丹参-赤芍-当归-川芎-桃仁-瓜蒌）中丹参、赤芍、桃仁清热凉血、活血化瘀，当归、川芎养血活血，瓜蒌化痰平喘，乃取桃红四物汤加减之意。该方用于瘀阻肺络之证，因痰瘀易互结，故加用瓜蒌清热涤痰，宽胸散结。RILI 患者后期多夹杂瘀血或出现痰瘀互结之证，故多配伍活血化瘀、涤痰散结的中药以治其标，与C1 类配伍标本兼顾。C3 类（五味子）具有益气生津功效，用于气阴两虚、久咳虚喘之证，常与补气养阴之类药物配伍使用，如生脉散。C4 类（北沙参-天花粉-麦冬）具有滋阴润燥功效，取沙参麦冬汤加减之意，多用于燥热伤阴、肺阴亏虚之证，该方目前在临床治疗RILI 应用较多。RILI 患者最基本的病机是阴虚，常见证型为气阴两虚证，故多用C3、C4 类药物以补气养阴。C5 类（桔梗-百合-生地黄-玄参-白芍-川贝母-牡丹皮）中桔梗、川贝母能止咳化痰平喘，百合、玄参能滋养肺阴，润肺以止咳，生地黄、牡丹皮能凉血活血，药物组合有百合固金汤加减之意，适用于RILI 肺肾阴亏、虚火上炎证的治疗。C6 类（苦杏仁-石膏-甘草-桑白皮）具有清肺平喘之效，为麻杏石甘汤加减，用于邪热壅肺之证。RILI 表证不著，但肺热咳喘者，故用麻杏石甘汤去麻黄加桑白皮，尤适用于RILI 肺热喘急者。C7类（鱼腥草-黄芩-浙贝母-半夏-金银花）中鱼腥草、黄芩、金银花清热解毒，浙贝母、半夏化痰消痈，此为桑白皮汤加减，主治痰热郁肺之喘证。以上7类药物组合，以方测证，与RILI 常见证型相符，并兼顾了阴虚、气虚、痰浊、瘀血、热毒等病理因素的治疗。

综上所述，RILI 临床证型有气阴两虚证、热毒炽盛证、痰瘀互结证等，中医药治疗RILI 多以益气养阴、清热解毒、活血化瘀为治则，注重护阴扶正，临床常采用参苓白术散、沙参麦冬汤、麻杏石甘汤等类方加减治疗。