苦参黄酮药理作用的研究进展

田宇鑫,王 新,来永巍,范红艳*

(吉林医药学院:a.临床医学院,b.药学院,吉林 吉林 132013)

苦参是豆科、槐属草本或亚灌木植物,生长于海拔1500 m以下的山坡、沙地草坡灌木林中,分布于中国、印度、日本等地。苦参中黄酮类成分包括黄酮(醇)、二氢黄酮(醇)、异黄酮以及黄酮类似物等[1]。现已分离得到127个黄酮类化合物,多数存在于A环的C-8位,少数存在于C-6位上[2]。本文将对苦参黄酮的药理作用方面展开陈述。

1 抗肿瘤作用

苦参中的黄酮类成分具有抗肿瘤活性,在与抗肿瘤物质紫杉醇联用时,能够增强紫杉醇抑制肿瘤生长的作用[3]。用苦参中的异戊二烯类黄酮类化合物中提取的28种化合物对3株肿瘤细胞系(HepG2、A549和MCF7)和1株人正常细胞系(LO2细胞)进行实验,可知其中新化合物1对三种癌细胞均有抑制作用,而几乎不影响正常细胞[4]。Western Blot实验表明,苦参黄酮中的化合物21能够激活癌细胞自噬和活性氧的关键信号蛋白,而不影响凋亡信号同路的主要蛋白。这些结果提示苦参黄酮化合物21能通过自噬细胞死亡介导其抗癌细胞增殖作用[5]。有体外实验表明[6],苦参黄酮可抑制多种人肿瘤细胞株(A549、SPC-A-1、NCI-H460等)的生长。癌细胞中ATP结合盒药物转运蛋白ABCG2的高表达有助于晚期非小细胞肺癌患者多药耐药表型的形成。研究发现,槐黄酮G可通过与ABCG2跨膜底物结合袋内的残基相互作用抑制ABCG2的药物转运功能,可作为ABCG2的有效抑制剂来提高非小细胞肺癌患者治疗药物的疗效[7]。显示出苦参总黄酮作为抗癌物质的潜力。

2 降糖作用

糖尿病是胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的以高血糖为主要特点的代谢紊乱综合征。钠-葡萄糖协同转运体(sodium-glucose cotransporter2,SGLT2)在肾脏的葡萄糖再吸收中起重要作用[8]。中药苦参具有较强的SGLT阻断活性,通过增加葡萄糖经尿排泄而降血糖,为糖尿病的治疗提供了独特的途径[9]。杨静等[10]采用钠-糖转运筛选法测试了苦参中16个单体黄酮化合物的SGLT2抑制活性,均显示出良好的抑制作用。苦参提取物对大鼠摄入含有α-葡萄糖苷酶的物质后的血糖上升抑制作用强,对摄入不含α-葡萄糖苷酶的物质后的血糖上升抑制作用弱[11]。经提取分离发现,苦参提取物中含有抗糖的异黄酮3种,异黄酮苷8种。说明苦参黄酮能够有效抑制α-葡萄糖苷酶的活性,可作为一类新的α-葡萄糖苷酶抑制剂。醛糖还原酶在高血糖条件下能促使葡萄糖转化为多元醇,损害组织细胞通透性,在葡萄糖体内代谢过程中起关键性作用。苦参中的黄酮苷F能够抑制醛糖还原酶活性(IC50为11 μmol/L),进而预防糖尿病并发症的发生。

3 抗心律失常作用

心肌细胞中的离子通道出现异常时钠、钾、钙的离子浓度发生改变,从而导致心肌细胞电信号传导紊乱,进而引发心律失常[12]。乌头碱能使钠离子通道开放,造成持续性钠离子内流,引起钠离子升高,通过钠钙交换导致钙离子超载,使细胞膜去极化,自律性增高,诱发心律失常[13];哇巴因直接抑制心肌细胞钠-钾-ATP酶,影响钠钙交换而导致心肌细胞内钙超负荷引起心律失常。王继光等[14]选用乌头碱、哇巴因改变心肌细胞内离子浓度诱发心律失常的小鼠模型,给予苦参总黄酮1 g/kg,结果苦参总黄酮可提高乌头碱诱发大鼠心动过速、心房颤动的剂量,也能明显增加诱发豚鼠心律失常所需哇巴因的剂量,表明苦参总黄酮可抑制心律失常。房颤是临床上最常见的持续性心律失常,其潜在危险就是血栓栓塞并发症易致患者死亡。房颤可诱发心房重构,包括结构、电、收缩和自主重构,主要与钙超载、肾素血管紧张素醛固酮系统、炎症及氧化应激等因素有关。而肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)在心房重构中发挥着极其重要的作用,苦参总黄酮可抑制TNF-α的产生和表达,进而改善房颤[15]。

4 抗生精障碍作用

睾丸小叶中的精曲小管上皮能产生精子。睾丸和精子极易受到炎症和氧化应激的影响。体外抗氧化活性评价表明苦参黄酮具有较强的清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼和羟自由基的能力,IC50分别为0.984和1.084 mg/g[16],显示苦参总黄酮通过抗氧化作用保护生精功能。睾酮作为生精细胞正常发育的最基本激素,它的含量也与精子水平密切相关。范红艳等[17]用醋酸铅40 mg/kg给小鼠灌胃7 d建立生精障碍小鼠模型。实验发现,与染铅组相比,苦参总黄酮组(苦参总黄酮600 mg/kg灌胃)小鼠血清中睾酮含量明显升高,Mg2+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、SOD活性升高,生精上皮增厚,精子数量增多、活力升高。说明苦参总黄酮可通过提升睾酮水平、改善下丘脑-垂体-睾丸轴的功能、调控精子发育相关的激素来抑制生精损伤,对睾丸生精功能起保护作用。

5 抗肝纤维化作用

肝纤维化是指在各种因素作用下,肝内胶原、糖蛋白和蛋白多糖等细胞外基质成分过度沉积[18]。乙型、丙型肝炎是引起肝纤维化的最常见疾病。病毒会引发炎症,对肝细胞造成损伤,造成肝内结缔组织异常增生而出现肝纤维化。苦参黄酮G可通过对病毒RNA聚合酶的抑制来干扰丙型肝炎病毒的复制,从而抑制肝纤维化的形成[19]。苦参总黄酮可抑制肠道微生物生长,通过肝肠轴有效调节肠道菌群来防治肝纤维化[20]。郑帅等[21]用四氯化碳-花生油溶液灌胃饲养8周构建肝纤维化大鼠模型,分别用100、200、400 mg/kg剂量的苦参总黄酮灌胃干预4周。结果显示,苦参总黄酮增加肝纤维化大鼠SOD和GSH-Px水平,降低MDA含量,降低AST、ALT、HA、IV-C、LN和PIIP水平,且剂量越高效果越明显。说明苦参总黄酮能够通过抗氧化应激损伤而抑制大鼠肝内胶原沉积及纤维化,表明了其抗肝纤维化作用。

6 抗炎作用

研究表明[22],在LPS诱导的内毒素血症小鼠中,槐黄酮M可明显抑制血清中的炎性细胞因子。在无毒浓度下LPS诱导小鼠中,槐黄酮M可降低原代腹腔巨噬细胞产生炎症介质NO、IL-6、TNF-α和MCP-1。同时,在LPS刺激的RAW264.7细胞中,槐黄酮M也在转录和翻译水平上抑制了炎症介质的表达。Kan等[23]用苦参黄酮处理经过热灭活BCG体外刺激的小鼠肺泡巨噬细胞(MH-S)细胞株和原代小鼠腹腔巨噬细胞。结果显示,在热灭活BCG刺激的MH-S细胞系和小鼠腹腔巨噬细胞中,苦参黄酮均能上调自噬相关蛋白的微管组织蛋白1A/1B-轻链3和P62蛋白,抑制诱导的促炎细胞因子。这说明苦参黄酮可通过促进MH-S细胞和小鼠腹腔巨噬细胞的自噬,抑制BCG介导的炎症。Ma等[24]采用HPLC对苦参乙酸乙酯提取物的化学成分进行分析,又以小鼠为观察对象,采用二甲苯致小鼠耳廓肿胀法、醋酸致小鼠腹腔通透性法和角叉菜胶致小鼠后足肿胀法评价该提取物的抗炎作用。结果表明,该提取物能明显抑制小鼠肿胀以及腹腔的通透性,还能降低炎性足组织中PGE2的产生水平。

7 抗菌作用

曹雅琦等[25]体外培养金黄色葡萄球菌,加入不同浓度的苦参异戊烯基黄酮和甘草黄酮16 h,对金黄色葡萄球菌的MIC值分别为25 mg/L与100 mg/L,当二者浓度均为各自MIC值的1/4时,联合使用表现出显著的抑菌作用。且两者在体外均对金黄色葡萄球菌生物被膜及黄素的生成起到抑制作用,两药1∶1联用时效果更佳。槐黄酮G在C8处具有薰衣草基的结构[26]。Kim等[27]采用甲基噻唑四唑法测定槐黄酮G对正常人牙龈成纤维细胞的杀伤活性,结果表明,槐黄酮G具有抗菌作用,且无细胞毒性,可用于开发新型口腔卫生产品及口腔疾病的预防。郑津辉等[28]用苦参提取液对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌进行抑菌试验,结果表明其对G+菌的抑制作用强于G-菌,说明苦参中黄酮类提取物可通过破坏微生物细胞膜或细胞壁对细菌生长产生抑制作用。

8 其他作用

苦参总黄酮中的黄酮槐酮在浓度为0～10 μmol/L时不产生副作用,且具有促进眼外肌内成肌细胞和卫星细胞分化的能力,可为促进受损眼外肌的修复提供安全有效的手段[29]。在膀胱中,大电导钙激活钾通道的活性是维持静息膜电位和相位性反应的基础。苦参中的类黄酮是大电导钙激活钾通道的有效激活剂,能够使膀胱平滑肌舒张,可能对靶向通道活性具有治疗益处[30]。苦参总黄酮可降低脑组织中TNF-α含量,减轻D-半乳糖的氧化应激损伤,改善脑组织能量代谢,稳定细胞膜,保护脑神经递质,显著提高D-半乳糖致衰老小鼠的学习能力,具有抗衰老作用[31]。

苦参作为我国传统中药,其成分、药理作用受到研究者的关注。本文对苦参中主要成分黄酮类的药理作用进行归纳总结,发现其通过抗氧化、抗炎机制抑制疾病发生发展,可从由此方面深入研究,促进苦参黄酮在医药与保健品领域的开发利用。