抑郁症患者，正在等待新药

李威君

李玟，那位曾经闪耀在国际舞台的中国明星，以往出现在公众场合的她，总是神采奕奕，笑容可掬。但是她最后一次引爆网络的新闻，却是伊人的香消玉殒，罪魁祸首是“抑郁症”。

进入本世纪，抑郁症几乎是每个人都有可能患上的疾病。相关数据显示，迄今为止，全世界抑郁症的患者已经超过3.5亿人；而截至2022年底，我国抑郁症患者约有9500万人。

可以说，抑郁症已经成为人类社会最严重的公共卫生危机之一，因此，抗抑郁药物的研发，变得极为急迫。

抑郁症非现代病

现代社会中，人们普遍生活节奏快、压力大，所以许多人轻易地认为，抑郁症仅仅是一种现代才有的疾病。查阅史料，我们便发现这一说法毫无根据，在中国和世界古代史上，关于抑郁症的记载案例比比皆是。

我国先秦时期，《黄帝内经》便出现了关于“郁”病的概念。《素问·阴阳应象大论篇》记载：“怒伤肝、喜伤心、思伤脾、忧伤肺、恐伤肾。”它认为，人类的怒喜思忧恐这五种情绪过度，就会导致肝心脾肺肾五脏受到伤害，其中思忧恐这三种较为极致的情志，恰恰是抑郁症的病因。

7月5日晚，歌手李玟因抑郁症去世

在同时期的古希腊，还没有“抑郁症”这个说法，它最早被西方人认为是Melancholia（现在翻译为忧郁，古希腊语为black bile，即黑胆汁之意）。古希腊著名的医生，即西方医学之父希波克拉底提出了体液学说，认为人体由4种体液组成：黄胆汁、黑胆汁、黏液和血液，这些体液的不同配比，决定了人们各自不同的气质，当这些体液的组成不平衡时，则会产生疾病。

在他看来，脾中偏寒性的黑胆汁过多会引发忧郁，而偏热性的黑胆汁过多则会导致狂躁，甚至发疯（这就是今天的抑郁症和狂躁症）。进而，他认为可以通过放血、水疗、运动及饮食等方式来治疗忧郁症。

我国汉代张仲景在《金匮要略》中记载过两种病症：百合病和妇人脏燥。什么是百合病呢？即“意欲食，复不能食，常默然，欲卧不能卧，欲行不能行……身形如和，其脉微数”。而什么是妇人脏燥呢？即“喜悲伤欲哭，象如神灵所作，数欠伸”。无论是不能食、不能卧、不能行等“百合病”，还是喜悲伤哭的“脏燥”，这些症状都与抑郁症的心境低落有相似之处。

呼唤新一代抗抑郁药物

抑郁症（MDD）是多方面因素引起的情感障碍疾病，以情绪、躯体和认知症状为特征，每种症状都与影响身体健康的行为和生物因素有关，并造成严重的功能障碍，增加发病率和死亡率。

目前，关于抑郁症确切的病理机制尚不清楚，一般认为是由生物、心理和社会环境等多种因素共同作用的结果。发展至今，现代医学临床使用的抗抑郁药，其作用机制大多与单胺递质假说有关—它通过调节突触间隙5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺等单胺神经递质的浓度，来达到抗抑郁作用。

可以说，当今针对抑郁症，尚无颠覆性药物，整个市场依然处于混战之中。具体来看，在临床上，一线的抗抑郁药主要包括这三类：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI，代表药物氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰）；5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI，代表药物文拉法辛、度洛西汀、米那普仑），以及去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药（NaSSA，代表药物米氮平）。

这些药物存在诸多不足，它们起效慢，甚至会引起较严重的不良反应。

中国自主研发的抗抑郁药物若欣林

但这些药物存在诸多不足，它们起效慢，甚至会引起较严重的不良反应。例如，氟西汀会引起一定程度的性功能和认知功能障碍，舍曲林会引起患者头痛、恶心以及胃肠道消化不良等。因此，在世界医学领域内，我们迫切需要研发不良反应少、起效快、更加广谱的新型抗抑郁药物。

总体上，近年来，全球抗抑郁药的研发，体现出优化多靶点单胺递质、调节不同机制非单胺的趋势。要知道，大多数经典抗抑郁药，具有抑制一種或多种单胺神经递质再摄取的作用，从而增加单胺能的传递。

而新一代抗抑郁药物，结合了两种或多种不同的作用机制，是一类多模式或多功能的抗抑郁药。它能作用于不同模式的神经元信号，对不同的神经传递系统产生下游效应。在某些情况下，这些药物的多模式作用机制包括某些受体的激动或拮抗作用，从而对抑郁症相关的特定症状产生影响，具有更好疗效和更少不良反应的特征。

优化多靶点单胺递质策略

首先，我们需要搞明白的是，在研发抗抑郁药的过程中，何谓优化多靶点单胺递质的策略？单胺递质假说已有50多年的历史，与该假说相关的药物类型，包括了单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）、三环类抗抑郁药（TCAs）和选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）等。而优化多靶点单胺策略，正是通过结合两种或两种以上的单胺递质或相应受体，从而控制单胺递质在体内的浓度，达到抗抑郁的作用。

由于抑郁症患者脑部的血清素（5-HT）含量较低，通过靶点联合策略，如将5-HT转运体组合5-HT亚型受体，抑制5-HT再吸收，来达到快速、有效的治疗作用。

基于这样的治疗原理，维拉佐酮（vilazodone）顺利问世。它是用于治疗抑郁症的选择性5-HT再摄取抑制剂和5-HT1A激动剂，于2011年被美国食品药物管理局（FDA）批准上市。

维拉佐酮作为5-HT1A激动剂，通过一种新的作用机制，在临床上表现出明显的抗抑郁作用。基于该药物作用机制的启发，目前已研发出一种新型抗抑郁候选药物盐酸羟哌吡酮（YL-0919）。

候选新药YL-0919目前处于II期临床试验阶段，具有5-HT再摄取抑制、5-HT1A部分激动和5-HT6受体完全激动作用。在啮齿动物模型中，灌胃给药YL-0919后，结果显示其具有快速抗抑郁、抗焦虑和增强认知的作用。

而慢性不可预测应激抑郁猴模型（CUMS）实验显示，皮下注射1.2 mg·kg-1的YL-0919，可产生显著的抗抑郁效果，相较于氟西汀起效更快。研究数据表明，YL-0919可以改善认知，具有显著增强记忆的作用，该作用是由5-HT6受体激活介导所致。

而目前重度抑郁症的治疗药物维拉佐酮，对5-HT6无活性。因此，具有5-HT再摄取抑制和5-HT亚型受体作用的多靶点抗抑郁药，将为新一代抑郁症治疗药物提供新的设计思路。

另外，若欣林（LY03005）同样值得关注。人类研发抗抑郁药物已有近70年的时间，而直到若欣林的出现，结束了中国药企仅以仿制药参与市场竞争的历史—该药是由中国自主研发的抗抑郁药物。

仍有40%的患者对此类药物治疗无反应。

电影《海伦》讲述了两个患有抑郁症的女子相互扶持的故事

若欣林目前已在中国完成I至III期的临床试验，处于上市申请阶段。它通过结合5-羟色胺转运体（SERT）、去甲肾上腺素转运体（NET）和多巴胺转运体（DAT），来抑制对血清素的再摄取，从而发挥起效快、改善认知等作用。

若欣林是一种前体药物，口服给药后，安舒法辛及其代谢产物去甲文拉法辛（ODV）在下丘脑中的浓度相当，综合表现出三重再摄取抑制活性。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究初步评估显示，若欣林在改善焦虑、认知障碍等症状方面具有潜力，其安全性和耐受性良好，对性功能、体重、嗜睡无显著影响。

过去，传统的抗抑郁药物主要是以单胺类神经递质为靶点。但这类药物显效慢，而无法满足临床需求，仍有40%的患者对此类药物治疗无反应。因此，临床治疗抑郁症的方法，已经从传统的单胺假说到谷氨酸系统、γ-氨基丁酸、阿片系统、胆碱能系统、炎症系统等。

在这样的背景下，止咳药物右美沙芬成为了首个也是目前唯一一个，被FDA批准用于治疗抑郁症的口服N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。它作用于中枢神经系统的其他多个靶点，包括激动sigma-1受体、抑制血清素和去甲肾上腺素转运蛋白。

右美沙芬和奎尼丁（AVP-923）的复合胶囊已获FDA批准用于治疗假性延髓炎，目前正在研究该复方制剂在抑郁症治疗中的作用。

而别孕烯醇酮（ETX-155）ETX-155注射液，是第一个被FDA认证的治疗产后抑郁症的药物。产后抑郁癥的发病机制比较复杂，目前认为是下丘脑-垂体-肾上腺轴激素波动和抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）之间的相互作用。ETX-155可以通过调节下丘脑-垂体-肾上腺轴，使其恢复正常。

一项对中度至重度产后抑郁症女性进行的III期双盲、随机、安慰剂对照试验研究显示，与安慰剂相比，ETX-155注射液在60小时内起效，且持续时间长达30天。ETX-155注射液在3项双盲、随机、安慰剂对照试验中，证明可减轻抑郁症状。然而，它目前临床上出现了一定的不良反应，给药过程中会突然丧失意识，需要严格监控。

写在这里，笔者希望在不久的将来，上述其中某些药物能最终上市，以早日解决抑郁症带给人类的伤害和痛苦。

责任编辑吴阳煜 wyy@nfcmag.com