姜黄素治疗脊髓损伤研究进展

吴颖浩 徐建广

脊髓损伤是一种严重的创伤性神经系统疾病，往往可以导致受损节段以下神经功能障碍，从而严重影响患者的感觉功能、运动功能和自主活动能力，不仅会大大降低患者的生活质量，而且会给家庭和社会带来沉重的经济负担。据统计，仅在2016 年，全世界就有930 000 人发生脊髓损伤(即每100 000 人中有13 人)[1]。因此，合理、有效的脊髓损伤治疗方法亟待发现。脊髓损伤可分为原发性损伤和继发性损伤两类，原发性损伤主要为椎间盘、骨碎片、韧带等处受到的外力造成脊髓或其血管组织受压甚至发生撕裂[2]，继发性损伤则涉及细胞通透性增加、细胞坏死、炎症反应、氧化应激、脱髓鞘和神经胶质瘢痕形成等多种病理生理过程[3]。脊髓损伤的治疗一直是医学界的一大难题，传统的治疗方法主要有早期手术减压、康复运动、电刺激、神经营养因子和激素治疗等[4-7]，但其疗效均十分有限。姜黄素因具有抗炎、抗氧化应激等特性，已被广泛用于神经系统疾病的治疗[8]。不少研究也证实，姜黄素具有促进脊髓损伤功能恢复的作用。该文就姜黄素治疗脊髓损伤的机制进行探讨。

1 姜黄素治疗脊髓损伤的机制

姜黄素是从中药姜黄中分离提取的一种化合物，具有抗炎、抗癌、抗氧化、抗感染、抗细胞凋亡等多种药理作用[9-12]。活体组织研究已证实，姜黄素对神经系统具有保护作用，这是因为其分子量小且具有极性结构，更易于透过血脑屏障进入神经系统来发挥作用[13]。姜黄素治疗脊髓损伤的机制涉及以下几个方面。

1.1 抑制炎症反应

脊髓损伤后，促炎因子分泌增加，抗炎因子表达减少，可导致脊髓微环境紊乱。促炎因子主要包括白细胞介素（IL）-1、IL-2、IL-4、IL-6 和肿瘤坏死因子（TNF）-，而抗炎因子主要为IL-10。促炎因子生成减少和抗炎因子表达增加，均与恢复脊髓损伤功能密切相关。

人核因子E2 相关因子（Nrf）2 是体内重要的抗炎因子。Jin 等[14]研究发现，姜黄素可通过激活Nrf 2 表达来降低TNF-、IL-1、IL-6 等，从而促进脊髓功能恢复。激活核因子（NF）-B 信号转导通路是脊髓损伤诱发炎症反应的重要一环。脊髓损伤可以激活NF-B 信号转导通路，引发IL-4、IL-6 、IL-1、TNF-等促炎物质释放，引起严重的继发性炎症反应，从而加重神经损伤[15]。有研究结果显示，姜黄素不但可以促进脊髓功能恢复，而且可以通过抑制NF-B 过度活化避免脊髓进一步损伤[16]。Ni 等[17]发现，脊髓损伤可引发NF-B和多种促炎因子表达上调，而姜黄素能显著降低NF-B 及IL-6 、IL-1、TNF-的表达水平，从而恢复神经功能。此外，JAK/STAT 通路是另一个重要的炎症相关通路。JAK 和转录因子STAT 均与细胞生长、分化、免疫等生物活动相关，两者的活性均会受到受体酪氨酸激酶（RTK）调节。RTK 可以激活JAK，激活后的JAK 则会与STAT 结合并激活STAT，最终启动炎症反应。研究显示，姜黄素可以抑制JAK 与STAT 结合，进而抑制JAK/STAT 通路活化，最终发挥抑制炎症反应的作用[18]。Li 等[19]研究发现，姜黄素可通过细胞自噬降低炎症因子水平，而抑制细胞自噬则会在一定程度上减弱姜黄素的神经保护作用，可表现为炎症因子、细胞凋亡增加，提示姜黄素可通过细胞自噬促进脊髓功能恢复。

1.2 抗氧化应激

氧化应激是机体氧化能力与抗氧化能力失衡的结果，活性氧自由基（ROS）和活性氮自由基（RNS）浓度过高，则抗氧化能力相对较低，由此产生大量的氧自由基并发生脂质过氧化作用（LP），会对细胞和组织造成损伤。谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、过氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）是较重要的抗氧化酶；丙二醛（MDA）是脂质过氧化物产物，可以用于判断细胞受自由基损伤的严重程度。姜黄素的抗氧化作用归功于它能上调氧化调节系统和相应抗氧化酶的表达[20]。

Alvarado-Sancheza 等[21]的实验结果表明，脊髓损伤后注射姜黄素溶液可有效降低MDA 水平,并提高一氧化氮（NO）水平, 但对CAT 和SOD 等水平无明显影响。一项大样本临床荟萃分析研究发现，姜黄素能够降低MDA 水平并提高抗氧化酶水平，提示姜黄素有明显的抗氧化应激能力[22]。有学者研究发现，姜黄素能够显著提升GSH-Px、SOD 和CAT 水平，并降低MDA 水平，证实姜黄素治疗脊髓损伤的机制是通过抗氧化应激作用发挥保护神经功能[23]。Gokce 等[24]对脊髓损伤治疗的研究表明，与甲基强的松龙组相比，姜黄素组炎症因子水平降低较明显，LP 较弱而MDA 生成较少，同时SOD 和GSH-Px 生成较多，细胞凋亡受抑制和神经功能改善均较明显，提示姜黄素抗氧化应激能力较强。

1.3 减少神经细胞凋亡

脊髓损伤后，神经元会释放天冬氨酸和谷氨酸等大量兴奋性神经递质，同时天冬氨酸和谷氨酸摄取减少，最终导致存在于细胞间隙的天冬氨酸和谷氨酸浓度明显升高。这些兴奋性神经递质与细胞膜上的N-甲基-D-天冬氨酸受体（NR2A）结合后，大量钙离子（Ca2+）内流，最终导致Ca2+超载。Ca2+超载可介导一系列引发神经细胞兴奋的毒性反应，是导致神经细胞凋亡和坏死的主要原因。

Zhang 等[25]研究发现，姜黄素对于脊髓损伤有保护作用，其机制可能是抑制一氧化二氮合酶和NR2A 表达，而一氧化二氮合酶和NR2A 已被证实可参与脊髓损伤后的神经细胞凋亡，因此姜黄素有可能通过下调一氧化二氮合酶和NR2A 表达来保护神经细胞。星形胶质细胞在炎症状态下具有双重作用，过度激活的星形胶质细胞会促进细胞凋亡。有研究发现，姜黄素可以抑制星形胶质细胞活性，防止神经元损伤和凋亡，从而有利于神经元存活[26]。此外，有证据显示姜黄素可以通过调节抗凋亡基因和促凋亡基因来调节细胞凋亡。郝琴等[27]研究表明，姜黄素可以促进抗凋亡蛋白B 淋巴细胞瘤（Bcl-2）基因表达，同时抑制半胱天冬酶和促凋亡蛋白Bcl-2 关联蛋白（BAX）基因表达，从而通过减少细胞凋亡来促进脊髓功能恢复。

1.4 抑制神经胶质瘢痕形成

脊髓损伤后，星形胶质细胞和小胶质细胞开始活化并大量增殖，可导致神经胶质瘢痕形成，并通过分泌硫酸软骨素蛋白多糖（GSPG）等多种抑制分子阻碍轴突和髓鞘再生[28]，是脊髓损伤功能恢复的主要障碍。有研究发现，与无姜黄素纳米配方对照组相比，有姜黄素纳米配方治疗组的大鼠神经胶质瘢痕区域明显较小，提示姜黄素可以抑制神经胶质瘢痕形成[29]。

不少研究均发现，NF-B 和TGF--SOX9 信号转导通路是与神经胶质瘢痕形成相关的重要通路，而姜黄素抑制神经胶质瘢痕形成的机制很可能是通过抑制NF-B和TGF--SOX9通路来减少星形胶质细胞增殖和GSPG 表达[30]。Yuan 等[31]的研究也证实，姜黄素通过抑制NF-B 和SOX9 信号转导通路，不仅可以抑制星形胶质细胞增殖，而且可以减少GSPG 生成和表达，从而抑制神经胶质瘢痕形成。

1.5 促进轴突生长

轴突是传导神经冲动的重要结构，轴突的损伤也是脊髓损伤造成功能和感觉障碍的重要原因。因此，促进轴突再生，实现神经元之间形成新的连接，是促进脊髓损伤功能恢复的重要途径[32]。

大量研究肯定了姜黄素对轴突和神经再生的治疗效果[33]。有学者研究发现，使用姜黄素治疗，不但能够促进轴突再生，而且可以减轻脊髓损伤引发的炎症反应，具有明显的促进脊髓损伤功能恢复效果，提示姜黄素可以通过促进轴突再生促进损伤脊髓的功能恢复[34]。Requejo-Aguilar 等[35]通过进一步研究发现，姜黄素能够通过促进轴突生长来减轻脊髓损伤，其机制是通过抑制Ras 同源基因-Rho 相关螺旋卷曲蛋白激酶（Rho/Rock）途径。Rho/Rock 途径是中枢神经系统中普遍存在的介导抑制性信号的通路,是阻断中枢神经细胞再生的重要途径，提示姜黄素可以通过抑制阻碍神经再生通路来促进轴突再生。

1.6 保护血脊髓屏障

血脊髓屏障（BSCB）主要由脊髓血管内皮细胞、基底膜、脑微血管内皮细胞、周细胞以及星形胶质细胞足突组成。BSCB 结构紧密，其中含有带负电荷的聚合物，能够阻止同样带负电荷的血浆蛋白和髓外大分子物质进出中枢神经系统，有利于维持髓内内环境稳定，是维持神经系统功能的重要屏障。脊髓损伤后，BSCB 中的紧密连接蛋白损伤增加，导致BSCB 通透性增加，炎症因子进入脊髓实质，炎症反应进一步增强[36]。因此，保持BSCB的完整性可能成为脊髓损伤的治疗方法之一。

血红素加氧酶（Ho1）-1 作为脊髓损伤后对氧化应激反应的应答物质，能保护细胞免受各种氧化损伤，对于维持BSCB 完整性至关重要[37]。Yu等[38]的研究显示，姜黄素通过下调脊髓损伤后的TNF-和NF-B 表达，可以促进紧密连接蛋白和Ho1 表达，从而降低BSCB 通透性。此外，姜黄素还可以通过下调水通道蛋白（AQP）-4 表达，减轻脊髓损伤后的炎症反应和水肿。研究表明，缺氧缺血性脑损伤可以引起AQP-4 表达增加以及BSCB超微结构破坏，从而导致脑水肿；而姜黄素能降低AQP-4 表达，并保护BSCB 超微结构，可以部分逆转脑水肿[39]。

1.7 促进干细胞增殖

干细胞在脊髓损伤治疗中的作用越来越受到重视，如何促进干细胞增殖和分化，对于治疗脊髓损伤至关重要。

有学者研究发现，姜黄素可以通过促进干细胞增殖发挥对脊髓损伤的治疗作用[40-41]。Wu 等[42]的研究进一步表明，姜黄素可通过细胞外信号调控激酶（ERK）1/2 信号转导通路抑制人脐带间充质干细胞凋亡，从而促进脊髓功能恢复，证实了姜黄素和干细胞联合治疗脊髓损伤具有协同作用。Bonilla 等[16]的研究表明，与单独使用干细胞移植法或单独使用姜黄素相比，干细胞移植联合姜黄素疗法治疗脊髓损伤效果更好。

2 结语

脊髓损伤涉及的病理生理机制较为复杂，治疗难度较大，因此尚缺乏有效的治疗方法。不少研究已证实，姜黄素在神经系统疾病治疗方面可以发挥抗炎、抗氧化应激、抗神经细胞凋亡、抑制神经胶质瘢痕形成、促进轴突生长、保护BSCB、促进干细胞增殖等多种作用；同时姜黄素毒性低，能通过BSCB，在脊髓损伤治疗上显示出较大的潜力。但是，由于难溶于水、半衰期短、口服吸收及经胃肠道吸收效果差、肝脏等器官代谢迅速等原因，目前姜黄素在脊髓损伤治疗方面尚存缺陷。因此，未来如何提高姜黄素在体内的生物利用度和血药浓度，对于姜黄素在脊髓损伤的应用至关重要。