ICU 获得性肌无力风险预测模型的构建及应用

杨 霞，于红静，潘泽林，梁梓杨，叶敏怡，何志丽，梅楚楠，覃湘君，凌冬兰，陈利芬*

1.广州医科大学附属第二医院，广东 510260；2.中山大学护理学院；3.肇庆市第一人民医院；4.广东省中西医结合医院；5.中山大学附属第一医院

重症监护病房（ICU）获得性肌无力（intensive care unit-acquired weakness,ICU-AW）指在ICU 住院期间发生发展的，无法用危重症疾病以外的其他原因进行解释的，以广泛性肢体乏力为特征的临床综合征[1]。据报道，重症监护病房ICU 获得性肌无力的发生率为50%～100%，尤其是脓毒血症病人，发生率远高于其他疾病病人[2]。然而，目前仍无针对ICU 获得性肌无力的有效治疗药物[3]。一旦临床出现ICU 获得性肌无力，将延长机械通气时间和ICU 住院时间，导致病死率和致残率增加，降低预后生活质量并增加医疗经济负担[4]。ICU 早期观察到的肌肉功能和肌力的异常通常是可逆的[5]，早期识别其发生风险，找出其危险因素，并针对危险因素进行干预，可以降低ICU 获得性肌无力的发生率。目前，国内研究主要集中在危险因素的探讨方面，相关风险预测模型的报道仍较少[6]。风险预测模型能够将多个危险因素代入模型中，从而筛查出疾病发生的风险级别。ICU 临床实际工作中已经形成常规对所有重症病人评估的项目包括皮肤压力性损伤风险、跌倒坠床风险以及营养风险筛查等，但目前临床缺乏针对ICU 获得性肌无力的风险筛查工具[7-8]。因此，构建一个简单、客观、有效的风险预测模型对临床筛查高危病人有重要的临床意义。

1 对象与方法

1.1 对象

采用前瞻性队列研究方法，选取2020 年8 月—2021 年12 月广东省4 所三级甲等综合医院成人重症医学科（ICU）330 例病人作为研究对象，年龄19～79（58.91±14.12）岁。纳入标准：年龄≥18 岁；同意参与本研究，并签署相关知情同意书；能配合进行英国医学研究理事会评分（Medical Research Council，MRC）检查；成人综合重症医学科的病人。排除标准：入ICU时MRC 评分＜48 分；患有如急性横纹肌溶解综合征、低钾性周期性麻痹、肉毒杆菌中毒、严重肌少症、格林巴利综合征、肌萎缩侧索硬化、重症肌无力、脊髓损伤、因脑血管意外疾病导致肢体功能障碍等影响肌力疾病；骨折；孕产妇；有严重认知功能障碍或精神心理疾病。脱落与剔除标准：入住ICU＜3 d；中途退出研究或研究终点前病人死亡；入组后治疗期间诊断为排除标准中的疾病。本研究已通过医院伦理委员会审批，批件号：2020-hs-28。本研究最终纳入模型的变量数目为5，采用经验公式的15 倍计算[9]，结合文献资料[10]，取ICU 获得性肌无力总发生率为40%，模型训练集样本量至少为（5×15）÷40%≈188 例,以7∶3 的比例分配训练集和验证集。总样本量为188÷0.7≈269 例，考虑10%失访率，最终纳入330 例。

1.2 研究方法

1.2.1 ICU 获得性肌无力判定方法

美国胸科协会在2014 年拟定的ICU 获得性肌无力诊断指南[1]中指出，ICU 获得性肌无力诊断标准为在ICU 期间首发的、弛缓的、对称性的虚弱，且满足以下3 项：1）MRC 得分＜48 分或者＜最大分数的80%，并且持续至少24 h；2）证据显示，检测的肢体伴有虚弱；3）颅神经功能完好。本研究在病人入ICU 24 h 内和入ICU 24 h 后每日进行MRC 评分，MRC 总分为0～60 分，0 分为完全瘫痪，60 分为正常肌力，当筛查到MRC 评分＜48 分时，24 h 后重测MRC 评分＜48 分者，可诊断ICU 获得性肌无力。MRC 评分时要求病人处于清醒状态，病人能回应简单命令(睁开眼睛、闭上眼睛、看着我、点头、伸舌、皱眉)中至少3 个。当纳入研究的病人使用镇痛镇静药物后，在规定的评估时机内，为了病人能配合检查，需要对病人短暂暂停镇静镇痛药物应用，此举措是和重症医学科医生共同对病人的病情评估后制定好每日唤醒方案，且符合中华医学会重症医学分会在2018 年制定的《中国成人ICU 镇痛和镇静治疗指南》[11]要求。

1.2.2 临床病例报告表

基于文献回顾和重症专家小组开会讨论，自行设计病人临床病例报告表，收集纳入病人的人口学因素（包括性别、年龄、职业、文化程度、体质指数、是否吸烟、是否饮酒）、疾病自身因素（入ICU 第一诊断、既往史、是否手术）、疾病治疗因素（机械通气与否、呼吸机使用时间）、药物使用情况（是否使用糖皮质激素、镇静药、镇痛药、神经肌肉阻滞剂）、入室量表评分[急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）、序贯器官功能衰竭评分（SOFA）]、实验室检查（血糖、白蛋白、血钙、血钾、血乳酸、降钙素原）、营养供给情况（营养启动时间、营养类型）、追踪资料（ICU 住院天数）。

1.2.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 和R 软件（版本4.1.0）进行统计分析。符合正态分布的定量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，方差不齐资料采用t'检验；不符合正态分布的定量资料采用中位数（四分位数）[M（P25,P75）]表示，组间比较采用非参数Mann-WhitneyU检验。定性资料以频数、百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验和Fisher 确切概率法。将28 个相关因素作为自变量，以是否发生ICU 获得性肌无力作为因变量分别对训练集和验证集数据进行单因素分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。多因素分析及风险预测模型构建时，将单因素分析中P＜0.15的变量纳入筛选范围，通过逐步回归法构建多因素Logistic 回归模型，通过计算模型训练集和验证集的受试者工作特征曲线（ROC）下面积（AUC）、灵敏度、特异度和准确性以评价模型的预测性能。采用R 软件绘制列线图对模型进行可视化呈现，采用1 000次Bootstrap法绘制校正曲线图检验模型的一致性。

2 结果

2.1 研究对象纳入与排除情况

本研究资料收集时间为2020 年8 月1 日—2021 年12 月31 日，研究期间主要研究中心收治病人684 例，排除其中入ICU 时MRC 评分＜48 分病人121 例、入ICU 时明确诊断为神经系统等影响肌力疾病的病人230 例、孕产妇5 例、入ICU 时MRC 评分无法评估（如心搏骤停、昏迷等）70 例。根据入ICU 时的情况，初步纳入病人258 例，剔除ICU 住院时间＜3 d 的病人29例、研究终点前因病情变化死亡8 例、继发ICU 谵妄等导致MRC 无法评估病人4 例、研究期间才明确诊断为排除标准疾病中的病人4 例，最终主要研究中心纳入分析的病人213 例。另外3 所合作研究中心因研究启动时间较晚，因此在规定研究时间收集的有效病例数相对较少，最终纳入分析的病例分别为50 例、45 例、22例。本研究最终纳入总样本量为330 例，将330 例数据按照入ICU 时间的先后顺序，2020 年8 月1 日—2021年7 月26 日的231 例病例数据作为模型训练集，2021年7 月27 日—2021 年12 月31 日的99 例病例数据作为模型验证集。

2.2 研究对象的一般资料

社会人口学特点：330 例ICU 病人年龄19～79（58.91±14.12）岁；男女之比为1.64∶1.00；职业分布中，离退休占比最高，为102 例（30.9%），可能与年龄整体偏大有关，其次是自由职业90 例（27.3%）；文化程度分布情况中，高水平文化占比最小，专科及以上50 例（15.2%），文化程度普遍较低；有吸烟史86 例（26.1%），有饮酒史62 例（18.8%）；ICU 住院天数2～64 d，中位数为7 d。

疾病种类特点：入ICU 的第一诊断为消化系统疾病比例最高（30.9%），心血管系统疾病次之（16.7%），整体分布以消化系统、心血管系统、呼吸系统为主；因手术后转入监护治疗的病人119 例，占36.1%；疾病严重程度评分方面，APACHE Ⅱ评分4～47（18.26±7.64）分；SOFA 评分0～23（5.85±3.13）分，提示研究对象入ICU 时病情处于中等水平。

疾病治疗特点：行机械通气治疗的病人占60.6%，67.9%的病人使用镇静药，63.9%的病人使用镇痛药；17.3%病人单纯行肠内营养支持，27.6%病人行肠外营养支持，55.1%病人行肠内+肠外营养支持。研究对象的一般资料见表1。

表1 研究对象一般资料单位：例（%）

2.3 ICU 获得性肌无力的发生情况

本研究最终纳入330 例病人，123 例病人发生ICU获得性肌无力，ICU 获得性肌无力总发生率为37.3%。训练集共纳入病人231 例，101 例病人发生ICU 获得性肌无力，其中男59 例，女42 例，训练集ICU 获得性肌无力的发生率为43.7%。验证集共纳入病人99 例，22例病人发生ICU 获得性肌无力，其中男11 例，女11例，验证集ICU 获得性肌无力的发生率为22.2%。对123 例ICU 获得性肌无力病人的发生时间进行分析，76 例（61.8%）病人是在ICU 住院7 d 内发生的，47 例（38.2%）病人在ICU 住院时间≥7 d 发生的。

2.4 ICU 获得性肌无力影响因素的单因素分析

2.4.1 分类变量单因素分析（见表2）

表2 ICU 获得性肌无力影响因素的单因素分析（分类变量）单位：例

2.4.2 连续性变量单因素分析（见表3、表4）

表3 训练集病人ICU 获得性肌无力影响因素的单因素分析（连续性变量）

表4 验证集病人ICU 获得性肌无力影响因素的单因素分析（连续性变量）

2.5 ICU 获得性肌无力影响因素的多因素分析

以病人是否发生ICU 获得性肌无力作为二分类因变量，将单因素分析P＜0.15 的变量纳入多因素Logistic 回归分析，采用逐步回归法进行多因素Logistic回归分析，自变量赋值情况：ICU 住院天数、年龄、呼吸机使用时间及APACHE Ⅱ评分原值带入，是否机械通气中，否=0，是=1。结果见表5。

表5 ICU 获得性肌无力影响因素的Logistic 回归分析结果

2.6 ICU 获得性肌无力风险预测模型的构建

根据多因素Logistic 回归结果、赤池信息准则（AIC）与临床实际工作情况，课题组讨论后选择以下5 个指标建立ICU 获得性肌无力风险预测模型，其多因素Logistic 回归模型方程为：

2.7 ICU 获得性肌无力风险预测模型的验证

将已构建的模型回代前期模型训练集数据中进行内部验证，采用验证集的新数据代入已构建的模型进行外部验证，计算每例病人ICU 获得性肌无力的发生概率，根据病人ICU 获得性肌无力的预测概率和ICU获得性肌无力的实际发生情况，采用AUC、灵敏度、特异度和准确性验证构建模型的预测效果。外部验证结果：AUC 为0.755，灵敏度为0.682，特异度为0.740，准确性为0.727，见表6。Logistic 回归模型的训练集和验证集均采用AUC 评价模型的区分度，见图1。

图1 Logistic 回归模型的ROC 曲线

表6 Logistic 回归模型预测指标

2.8 ICU 获得性肌无力风险预测模型的临床应用

2.8.1 方法一：微信小程序

根据绘制的ROC 曲线，可找到不同阈值的灵敏度和特异度，当取最佳截断值为0.648 时，此时对应的灵敏度和特异度组合最佳，其中灵敏度0.797，特异度0.768，最大约登指数（灵敏度+特异度-1）为0.565，即当使用Logistic 回归方程计算概率≥0.648 时，病人有发生ICU获得性肌无力的风险。由于Logistic回归方程计算较为复杂，为了方便临床实际应用，基于Logistic回归方程开发微信小程序。医护人员通过微信扫描二维码即可进入小程序，输入病人的实际年龄、APACHEⅡ评分、呼吸机使用时间、ICU 住院天数、是否机械通气（是为1，否为0），小程序即可自动计算出发生ICU 获得性肌无力的概率，当得出的概率≥0.648 时，表明病人有发生ICU 获得性肌无力的风险。小程序的应用界面见图2。

图2 微信小程序应用界面

2.8.2 方法二：列线图

2.8.2.1 ICU 获得性肌无力列线图的绘制

根据Logistic 回归结果绘制列线图，见图3。每个入选变量取值通过垂直线在列线图顶端的评分标尺获得相应的得分（默认0～100 分），将所有变量的得分相加取总分，通过总分在列线图底部的预测线上得出发生ICU 获得性肌无力的预测概率。以不同总分为潜在截断点，分别计算对应截断点下的约登指数，最大约登指数对应的总分就是最优总分截断值，当以14.2 分为列线图总评分的截断值时，该模型的约登指数最大，即为最优截断总分。当总分≥14.2 分时，病人有发生ICU 获得性肌无力的风险。见图4。

图3 基于Logistic 回归分析的列线图

图4 基于Youden 指数的列线图最优截断评分图

2.8.2.2 列线图校准度的评价

采用1 000 次Bootstrap 法绘制校正曲线图检验模型的一致性，图中原始曲线和校准曲线均在45°斜对角附近，列线图的校准曲线和理想曲线拟合较好，说明模型校准度较高，见图5。

图5 列线图的校正曲线

3 讨论

3.1 ICU 获得性肌无力的发生情况

本研究结果显示，330 例病人中有123 例发生ICU获得性肌无力，发生率为37.3%，与国内一项研究结果[12]接近，同时本研究样本量估算时，参考的国外一项系统评价[10]得出的ICU 获得性肌无力总发生率为40%，与本研究发生率接近，说明本研究在计算样本量时假设的发生率是可靠的。对123 例ICU 获得性肌无力病人的发生时间进行分析，76 例病人是在ICU 住院7 d 内发生的，占61.8%；47 例病人在ICU 住院时间≥7 d 发生的，占38.2%。Hermans 等[13]研究表明，在机械通气5～7 d 的清醒病人中，ICU 获得性肌无力的发病率为26%～65%。提示在病人入住ICU 7 d 内即应早期进行肌力评估和干预，从而降低发生率。

3.2 ICU 获得性肌无力风险预测模型相关危险因素分析

3.2.1 ICU 住院天数

本研究结果显示，ICU 住院天数是发生ICU 获得性肌无力的独立危险因素。ICU 住院天数越长，意味着卧床制动时间越长，一项研究显示，健康人完全卧床制动1 d，肌力可下降1%左右，卧床制动1 周可下降10%～15%，卧床制动3 周可下降20%～50%[14]。主要是由于活动受限导致肌肉蛋白质分解比例大于合成比例，引起肌肉功能丧失。Formenti 等[15]研究结果表明，卧床制动7～10 d 的ICU 病人，使用床旁超声发现肌肉厚度减少20%，横截面积减少10%，回声强度增加8%，羽状角减少5%，而肌肉的流失直接造成肌力下降。将ICU 住院天数以连续性变量形式纳入模型中，可以提醒护理人员关注ICU 病人的住院天数，对于住院时间长的病人采取相应的干预措施。研究表明，早期活动能缩短绝对卧床制动时间，降低ICU 住院天数，从而降低ICU 获得性肌无力发生率[16]。

3.2.2 机械通气

本研究结果显示，机械通气是发生ICU 获得性肌无力的独立危险因素，与马洁葵等[17]研究结果一致。研究表明，当膈肌完全不运动18 h 后就会出现膈肌纤维萎缩，机械通气治疗会导致膈肌功能呈对数性下降，引起膈肌萎缩、膈神经损伤、呼吸肌失用性萎缩，甚至导致呼吸机依赖及呼吸机相关性并发症的发生[18-19]。另外，呼吸机参数设置不当时，更容易加重膈肌的负荷。因此，在病情允许情况下，应当尽早撤除机械通气的辅助，尽早实施脱机策略。

3.2.3 年龄

本研究结果显示，年龄是发生ICU 获得性肌无力的独立危险因素，与苗晓等[20-22]研究结果一致。本研究纳入病人年龄为19～79（58.91±14.12）岁，与国内相关研究报道[23]年龄基本接近，年龄分布基本符合国内ICU 重症病人的特点[24]。随着年龄增长会出现老年肌肉衰减综合征，导致肌肉含量减少，肌力降低。年龄在一定程度上反映出患病前肌肉储备的重要性。年龄是不可改变的因素，研究表明，高龄病人肌肉损失率是年轻病人的3～6 倍[25]。高龄病人不仅容易发生肌无力的衰弱现象[26]，肌无力的衰弱程度也较严重，且一旦发生，其恢复也较慢。因此，护理人员应更加关注高龄病人，密切追踪肌力变化，协助和指导高龄病人进行必要的功能锻炼。

3.2.4 呼吸机使用时间

本研究结果显示，呼吸机使用时间是发生ICU 获得性肌无力的独立危险因素。ICU 获得性肌无力病人的肌力下降不仅累及四肢肢体肌群，严重者还会累及呼吸肌肌肉，加速膈肌萎缩，引起膈肌无力，导致脱离呼吸机困难[27]。临床除了关注病人是否使用呼吸机进行机械通气治疗，还应当具体关注呼吸机使用时长。将呼吸机使用时间以连续性变量形式纳入模型中，可以提醒护理人员关注ICU 病人的呼吸机使用时间，对于呼吸机使用时间长的病人积极采取相应的干预措施。2018 年《神经重症康复中国专家共识(中)》[28]建议，建立早期脱机策略，应当将每日唤醒试验（SATs）同自主呼吸试验（SBTs）相结合进行序贯脱机治疗，减少呼吸机使用时间，避免因长时间机械通气导致膈肌功能减退、呼吸肌乏力，进而引起病人对呼吸机依赖，这同本研究所采取的每日唤醒方案相一致。其中SBTs 通常采用吸气压力增加模式[吸气压力5～8 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)]。对于满足脱机拔管标准的机械通气病人，建议行气囊漏气试验，若结果阳性，提示存在喉头水肿和气道痉挛的风险。拔管后有喘鸣风险病人可在拔管前4 h 使用激素。

3.2.5 APACHEⅡ评分

本研究结果显示，APACHEⅡ评分是发生ICU 获得性肌无力的独立危险因素，与Patel 等[29-30]研究结果一致，本研究对混杂因素的处理原则与国内外研究报道[31-33]一致。APACHEⅡ评分综合多项指标对ICU 病人的疾病严重程度进行总评分，APACHEⅡ评分越高，说明病人病情越严重，病人病情越严重将伴随着更多治疗手段，如机械通气、镇静镇痛治疗等，多种危险因素联合促使ICU 获得性肌无力的发生概率增加。研究发现，APACHEⅡ评分≥15 分是脓毒血症病人诱发ICU 获得性肌无力的危险因素[34]。因此，临床应当重视APACHEⅡ评分，综合病人评分中各项异常指标并进行有针对性的治疗和护理干预，从而降低病人的疾病严重程度。

3.3 ICU 获得性肌无力风险预测模型的预测性能

AUC 是评价模型性能的重要指标，可用于判断模型的整体区分能力，一般情况下，AUC 越大，模型的预测性能越好[35-37]。从统计学角度来说，AUC 为0.5～0.7 表明模型的预测效果较低，＞0.7～0.9 表明预测效果中等，＞0.9 表明预测效果较高，只有AUC＞0.8 才可考虑应用于临床[38]。本研究构建的模型内部验证结果显示：AUC 为0.879，灵敏度为0.762，特异度为0.838，准确性为0.805；外部验证结果：AUC 为0.755，灵敏度为0.682，特异度为0.740，准确性为0.727，提示本研究构建的模型预测性能较为理想。

3.4 微信小程序和列线图的临床实际应用价值

使用风险预测模型量化ICU 获得性肌无力的发生概率具有重要的临床意义[39]。而通常情况下多因素Logistic 回归模型得出的是一条复杂的数学公式，不利于临床实际应用，微信小程序或者清晰直观的列线图能够帮助临床简单、快速地计算出发生概率。随着微信的普及，基于微信小程序的评估有望成为临床风险筛查的新模式，微信小程序具有扫描方便、触手可及、无需安装APP、占用内存空间小等优点，具有良好的使用体验和应用价值[40-41]。本研究开发的微信小程序只要输入病人的实际年龄、APACHEⅡ评分、呼吸机使用时间、ICU 住院天数、是否机械通气，小程序即可自动计算出发生ICU 获得性肌无力的概率，当得出的概率≥0.648 时，表明病人有发生ICU 获得性肌无力的风险，提醒医护人员应当对病人积极采取干预措施。微信小程序的优点在于简单、快速、方便、容易操作，不足之处在于需要配备手机或其他电子设备，且需要有网络信号支持。

本研究还尝试基于多因素Logistic 回归结果绘制列线图。列线图的优点在于可以直接利用图形，推算出各个变量的取值，从而得出预测总分和相对应的风险级别，是一种直观、可视化的风险预测图形,近年来其在医学领域的应用越来越广泛[42-45]。本研究根据得出的列线图评分模型能计算出每例重症病人发生ICU获得性肌无力的风险，当使用此列线图模型对危重症病人进行ICU 获得性肌无力风险评估时，列线图总分≥14.2 分时，可取得最大的约登指数，表明病人极有可能发生ICU 获得性肌无力，提醒医护人员应当对病人积极采取干预措施。当列线图总得分接近14.2 分时，护理人员也应当提高警惕，制定预见性护理措施，将发生风险降至最低。列线图的优点在于评分具体、分值有迹可循，同时只需要在ICU 床旁配备列线图指引，不足之处在于对于初次使用者，需要解释如何使用列线图。

4 小结

本研究设计为一项多中心前瞻性队列研究，通过连续肌力评估，筛查广东省4 所三级甲等综合医院成人重症医学科ICU 获得性肌无力的发生率，分析引起重症病人出现ICU 获得性肌无力的危险因素，以小程序和列线图形式可视化呈现ICU 获得性肌无力风险预测模型，将复杂的Logistic 回归方程简单化，减少临床评估工作的负担。本研究多中心病例数据按照入ICU 时间的先后顺序以7∶3 的比例分配模型训练集和验证集，分别对构建的模型进行内部验证和外部验证，增加研究结果的可推广性和可信度。通过风险预测模型，可以帮助筛查ICU 病人发生ICU 获得性肌无力的危险因素，实施基于危险因素的个体化干预策略，以期降低ICU 获得性肌无力发生率，提升ICU 病人的预后生存质量，缩短ICU 住院时间和总住院时间，节约医疗成本，提升ICU 护理专业质量[46]。本研究局限性在于采用MRC 评分作为ICU 获得性肌无力的诊断标准，难免忽略部分因意识障碍无法配合检查的病人。未来拟扩大多中心样本量，使各中心数据分布均匀；探索非意识性肌肉力量测量方法对重症病人肌力早期异常的预测能力；开展基于危险因素筛查的干预策略在预防ICU 获得性肌无力的应用效果研究。