消脂护肝胶囊对痰湿瘀阻型非酒精性脂肪性肝炎患者肝脂肪变的影响*

万一心,赵文霞,刘晓彦

1.河南中医药大学,河南 郑州 450046; 2.河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州 450000

非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)是非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的严重类型,肝脂肪变是其病理表现,脂质在肝内沉积引发的炎症和纤维化是影响本病长期预后的决定因素[1],尽早对肝脂肪变进行干预可以有效阻止疾病进展。研究发现,痰湿瘀阻证是该病的主要证型之一[2]。赵文霞教授为第二届全国名中医,从事中医药防治非酒精性脂肪性肝病近30年。消脂护肝胶囊是赵文霞教授于1993年研制出的院内制剂,具有化痰祛湿、凉血活血之效。前期临床研究表明,消脂护肝胶囊能改善NASH患者肝功能和血脂水平,提高脂联素水平、降低胰岛素抵抗指数[3]。为探索消脂护肝胶囊对非酒精性脂肪性肝炎患者肝脂肪变程度的影响,本研究进一步观察消脂护肝胶囊治疗痰湿瘀阻型NASH的临床疗效,为临床辨证用药提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料根据《中药新药临床研究指导原则》中样本量不少于每组30例的要求,并结合研究中脱落率为10%～20%的情况,选取2021年12月至2022年12月在河南中医药大学第一附属医院就诊的72例痰湿瘀阻型NASH患者,使用SPSS 25.0软件按照入组先后顺序将患者随机分为治疗组和对照组,每组各36例,采用单盲实施方法。最终完成临床试验的共64例,治疗组33例,对照组31例。治疗组男20例,女13例;年龄[37.00(32.00,46.50)]岁;NASH轻度0例,中度6例,重度27例。对照组男22例,女9例;年龄[37.00(33.00,47.00)]岁;NASH轻度1例,中度3例,重度27例。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 诊断标准西医诊断标准参照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》中的NASH的诊断标准[4]。中医诊断标准参照《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗专家共识意见(2017)》中辨证为痰湿瘀阻证的诊断标准[5]。

1.3 病例纳入标准(自拟)(1)年龄为18～65岁,性别不限;(2)符合中西医诊断标准;(3)空腹血糖≤7.0 mmol·L-1;(4)签署知情同意书;(5)近4周未服用治疗NASH的其他药物。

1.4 病例排除标准(自拟)(1)患严重心、脑、肾、造血系统疾病和焦虑、抑郁等情绪性疾病及精神病者;(2)长期使用糖皮质激素、氯丙嗪、胰岛素等引起的脂肪肝;(3)Ⅰ型糖尿病患者;(4)各类恶性肿瘤患者或既往有恶性肿瘤病史者;(5)孕妇和哺乳期妇女。

1.5 病例剔除、脱落标准(自拟)(1)入组后依从性差,或因各种原因导致不能按要求服药或复诊者;(2)违背制定的临床试验方案,未告知研究者自行接受其他治疗,影响观察者;(3)治疗过程中发生其他严重疾病必须退出试验者;(4)治疗过程中发生严重不良反应必须停药者;(5)孕妇、哺乳期妇女或雌激素避孕者;(6)相关检查结果严重缺失者。

1.6 治疗方法基础治疗:低热量、低脂肪饮食,配合有氧运动。

治疗组:在基础治疗基础上,给予口服消脂护肝胶囊治疗(由河南中医药大学第一附属医院制剂室提供,生产批号:201104),每次3粒,每日3次。

对照组:在基础治疗基础上,给予口服多烯磷脂酰胆碱胶囊(易善复,北京安万特制药有限公司)治疗,每次2粒,每日3次。

两组疗程均为12周,观察随访期间,记录服药情况、症状改善情况及有无不良反应。

1.7 观察指标(1)两组治疗前后CAP值比较;(2)血清学指标:两组治疗前后丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein cholesterol,HDLC)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、游离脂肪酸(free fat acid,FFA)水平;(3)中医证候积分:所有症状都分为无、轻度、中度、重度,主症(右胁胀痛/痞块)分别记0分、2分、4分、6分,次症(形体肥胖、周身困重或倦怠、纳呆、胸脘痞闷、面色晦暗、舌苔脉象)分别记0分、1分、2分、3分。

1.8 中医证候疗效判定标准痊愈:证候积分减少≥95%;显效:70%≤证候积分减少<95%;有效:30%≤证候积分减少<70%;无效:证候积分减少<30%[5]。

有效率=(痊愈+显效+有效)/n×100%

2 结果

2.1 两组患者治疗前后CAP值比较治疗后,两组患者CAP均显著下降(P<0.05),治疗组CAP值显著低于同期对照组(P<0.05),见表1。

表1 两组患者治疗前后CAP值比较

2.2 两组患者治疗前后ALT、AST、TG、TC、HDLC水平比较治疗后,两组患者血清ALT、AST、TG、TC水平显著降低(P<0.05),HDLC水平显著升高(P<0.05);治疗组血清ALT、AST、TG、TC显著低于同期对照组,HDLC显著高于同期对照组(P<0.05),见表2、表3。

表2 两组患者治疗前后血清ALT、AST水平比较

表3 两组患者治疗前后血清TG、TC及HDLC水平比较 (mmol·L-1)

2.3 两组患者治疗前后血清IL-6、FFA水平比较治疗前,两组患者血清IL-6、FFA水平差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。治疗后,两组患者IL-6、FFA水平均显著降低(P<0.05);与对照组比较,治疗组患者血清IL-6、FFA水平较低,差异有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 两组患者治疗前后血清IL-6、FFA水平比较

2.4 两组患者治疗前后中医证候积分及中医证候疗效比较治疗前,两组患者的中医证候积分具有可比性(P>0.05);治疗后,两组患者中医证候积分均明显降低(P<0.05)。与对照组比较,治疗后治疗组患者的中医证候积分明显降低(P<0.05),见表5。治疗组中医证候有效率为96.97%,对照组中医证候有效率为93.55%,治疗组的临床疗效优于对照组(P<0.05),见表6。

表5 两组患者治疗前后中医证候积分的比较 [M(Q25,Q75),分]

表6 两组患者中医证候疗效比较 例

3 讨论

NASH是单纯性肝脂肪变向肝硬化、肝癌进展的关键环节。NASH患者中在5～10年内发生肝硬化的风险为15%～25%,同时也是目前全球范围内引起肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的病因中上升速度最快的危险因素,2030年全球NASH相关HCC发病率将比2015年增加1.5倍左右[6-7]。该病发病机制虽尚未明确,但目前认为遗传因素、生活习惯、代谢性疾病等引起肝细胞内脂质代谢功能障碍使大量FFA在肝脏累积,引发肝脏损害,诱发脂毒性、氧化应激、线粒体功能障碍和内质网应激等反应,引起肝脏炎症和免疫功能障碍,进一步加重肝脏脂肪变性[8]。NASH主要以肝脂肪变、肝细胞损伤、炎症、纤维化为病理特征,随着病程的进展,可将其分为单纯脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化甚至肝硬化[9]。

肝细胞脂肪变是本病的病理基础,高游离脂肪酸水平是NASH发病的重要因素,继发的炎症和纤维化是推动疾病进展的关键。因此,降低肝脏脂肪变程度、减少肝脏游离脂肪酸含量、减轻肝脏炎症反应可延缓甚至逆转疾病进展。肝组织病理活检可准确评估肝脂肪变,但其为有创性检查手段,且成本高,临床难以广泛使用。目前,临床上多采用血清生物标志物与影像学相结合的无创诊断方法。用于NASH诊断的血清生物标志物包括肝功能(ALT、AST、GGT)、各种细胞因子、氧化应激标志物等,已经评估的一些细胞因子包括IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和趋化因子cc-趋化因子配体-2(chemokine cc-chemokine ligand-2,CCL2)[10-11]。炎症反应贯穿疾病发展并参与多种免疫反应,IL-6是NASH中发挥重要作用的促炎因子,NASH患者IL-6水平与炎症和纤维化程度呈正相关[12]。肝脏脂肪受控衰减参数(CAP)值对肝脏脂肪变较为敏感且操作方便,能准确区分肝脂肪变程度,对临床早期筛查NASH具有重要价值。因此,临床常将CAP值作为临床诊断肝脏脂肪变的重要影像学依据,CAP值的降低可以反映肝脂肪变程度的减轻[4,13-16]。

由于NASH的异质性、混杂因素的影响和对量化评价指标的诊断一致性的争议以及用药周期、药物毒性、相关并发症带来的用药安全性的问题导致NASH新药临床试验存在较大的难度,目前尚无有效长期抑制或者治疗NASH的药物[17-18]。治疗NASH最有效的方法仍是通过改变生活方式或手术减轻体质量,通过合理运动和均衡膳食减质量 5%～7%可明显改善NASH脂肪变性程度的组织学特征,而体质量减轻10%以上则可以对大部分的NASH起到消退作用,并能够达到改善纤维化至少一个等级评分的效果[19-20]。对于未能有效减质量和控制代谢危险因素的NASH患者,则需要药物治疗。目前,常见的药物主要是降糖药、降血脂药,用于控制危险因素。此外,还有调节胆汁酸代谢紊乱、炎症反应、肠道菌群和肝纤维化等着眼于不同发病机制和信号通路的新药物研究[21]。中医各医家在本病的治疗中总结出了多种行之有效的治疗方法:孙建光教授认为,本病属于气血津液病变,脾胃是化气生血、津液代谢的首要环节,临证以健脾化浊为主要治法,其经验方健脾化浊饮药精方简效宏[22]。常占杰教授在临床实践中以脾虚立论,提出了化痰泻浊健脾法,研制出经验方消木丹颗粒,疗效显著[23]。国医大师周仲瑛教授以“痰病多怪”为切入点,总结出治疗脂肪肝的核心方周氏调肝方,具有疏肝理气、燥湿健脾化痰、活血祛瘀散结之效,随证加减变通,应用广泛[24]。康良石教授认为,本病为“浊脂”之邪蓄积,阻遏三焦气机,确立了以柔肝行气、祛浊净脂之法,临床以自拟苓荷颗粒在临床取得较好疗效[25]。

赵文霞教授从事中医药防治NASH研究30余年,开展了大量临床及实验研究,认为患者体内痰湿为患,阻滞气机,有碍血液运行,痰湿瘀阻于肝络,肝失调达,脂质沉积发为本病。针对痰湿瘀交阻于肝络,体内肥浊之气蓄积于肝脏的病机,并结合脂肪肝为慢性病、治疗疗程长的特点,赵文霞教授选取泽泻、山楂、生黄芪、决明子、赤芍、郁金、柴胡、金钱草8味中药研制出消脂护肝胶囊。泽泻和山楂共为君药,有祛湿化痰降浊、行气活血之效;赤芍、郁金疏肝利胆、活血化瘀,二药共为臣药,助君药消瘀清热;具有益气祛湿、清肝泻火功效的黄芪、金钱草、决明子共为佐药,以增强君药祛湿化痰之用;并选用具有引诸药归于肝经以直达病所、疏肝解郁作用的柴胡作为使药。诸药合用,共奏化痰祛湿、疏肝健脾、凉血活血之功。现代药理研究发现,消脂护肝胶囊组成药物的主要有效成分具有抗炎、抗氧化等作用,能够减少炎性因子的分泌,对肝脏具有很好的保护作用[26-35]。通过对非酒精性脂肪性肝病模型大鼠的研究发现,消脂护肝胶囊能够通过激活PPARα mRNA表达纠正代谢紊乱、抑制CYP2E1 mRNA表达,阻止脂质过氧化反应,从而达到阻止疾病进展,改善NASH的作用[36]。

本研究结果表明,在饮食、运动基础上联合消脂护肝胶囊治疗痰湿瘀血阻型NASH患者后,治疗组CAP值、IL-6、FFA明显低于对照组,说明消脂护肝胶囊可有效减轻痰湿瘀阻型NASH患者的肝脂肪变程度,减轻炎症反应;治疗组ALT、AST、TC、TG及中医证候积分水平低于对照组,说明消脂护肝胶囊可改善肝功能、血脂,缓解临床症状,疗效优于多烯磷脂酰胆碱胶囊。

本研究围绕消脂护肝胶囊对痰湿瘀阻型NASH患者临床疗效做了初步探讨,为消脂护肝胶囊的临床应用提供了循证依据,但本研究纳入病例数较少、时间较短,仍需多中心、大样本的研究支持。