口服普萘洛尔不同给药次数治疗婴幼儿血管瘤的前瞻性随机对照研究

陈远征 李梁 杨青文 陈福泰 白南

[摘要]目的：比较普萘洛尔每日相同剂量不同给药频次治疗婴幼儿血管瘤的疗效，为临床治疗提供安全方便有效的给药次数。方法：将2016年10月-2017年2月就诊于临沂市人民医院且符合入选标準的37例婴幼儿血管瘤患儿进行口服普萘洛尔治疗，每日剂量2 mg/kg，根据给药次数的不同，采用随机数字表法分为A、B两组。A组19例，每日给药2次；B组18例，每日给药3次。两组时间间隔均为8 h。记录治疗过程中不良反应发生情况、有效病例和治愈病例。6个月时对两组有效率、治愈率及不良反应发生率进行比较。结果：37例婴幼儿血管瘤患儿在口服普萘洛尔后1周内，可见瘤体张力下降，颜色变淡。治疗6个月时，A组19例患儿疗效评价Ⅰ级（差）1例，Ⅱ级（中）0例，Ⅲ级（好）4例，Ⅳ级（优）14例，有效率94.7%（18/19），治愈率73.7%（14/19）；不良反应发生率10.5%（2/19）。B组18例患儿疗效评价Ⅰ级（差）0例，Ⅱ级（中）0例，Ⅲ级（好）4例，Ⅳ级（优）13例，因不良反应改变治疗剂量1例，有效率94.4%（17/18），治愈率72.2%（13/18）；不良反应发生率11.1%（2/18）。6个月时两组有效率、治愈率、不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：口服普萘洛尔每日2 mg/kg的剂量分2次给药与3次给药均安全、有效。推荐用药次数为每日2次。

[关键词]婴幼儿；血管瘤；普萘洛尔；服药次数

[中图分类号]R732.2    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2023）08-0103-04

A Prospective Randomized Controlled Study on Different Administration Frequency of Oral Propranolol in Infantile Hemangiomas

CHEN Yuanzheng1，2，LI Liang2，3，YANG Qingwen2，3，CHEN Futai2，3，BAI Nan4

（1.Department of Burns and Plastic Surgery，Emergency General Hospital of the Ministry of Emergency Management，Beijing 100028，China; 2.Department of Burns and Plastic Surgery，Linyi Peoples Hospital，Linyi 276000，Shandong，China; 3.Department of Burn Surgery，Weifang Clinical Medical College，Weifang Medical University，Weifang 261053，Shandong，China; 4.Department of Plastic and Aesthetic Surgery，Linyi Peoples Hospital，Linyi 276000，Shandong，China）

Abstract： Objective  To study the efficacy of different administration frequencies of the same dose propranolol for infant hemangiomas ， so as to provide safe， convenient and effective method. Methods  From October 2016 to February 2017，there were 37 infants in accordance with  the inclusion criteria，who were treated with propranolol at a dose of 2 mg/kg per day. According to the different administration frequencies， they were randomly divided into A and B groups. Group A， 19 cases，a BID dosing; Group B， 18 cases， a TID dosing. The administration interval was eight hours . The effective rate， cure rate and adverse effect rate were compared at six months after treatment. Results  37 cases of infantile hemangiomas were treated.Primary efficacy was assessed  at one week after treatment. The tumors were smaller. The color changed from bright red to purplish red. At 6 months after treatment ，the curative effects were evaluated as follows：  The treatment group A （19 cases）： grade I （poor） 1 case， grade Ⅱ （fair） 0 case， grade Ⅲ （good） 4 cases， grade Ⅳ （excellent） 14 cases. The effective rate was 94.7%（18/19）.The cure rate was 73.7%（14/19）. The incidence of adverse reactions was 10.5%（2/19）.The treatment group B（18 cases）： grade I （poor） 0 case， grade Ⅱ （fair） 0 case， grade Ⅲ （good） 4 cases， grade Ⅳ （excellent） 13 cases. The effective rate was 94.4%（17/18）.The cure rate was 72.2%（13/18）. The incidence of adverse reactions was 11.1%（2/18）.The effective rate and the cure rate were not statistically significant（P＞0.05）.The incidence of adverse effects was not statistically significant（P＞0.05）. Conclusion  The administration frequencies of oral propranolol at 2mg/kg/d in infantile hemangiomas both 3 times per day and 2 times per day are safe and effective. The administration frequency of 2 times per day is recommended.

Key words： infantile; hemangiomas ; propranolol; administration frequency

嬰幼儿血管瘤（Infantile hemangioma，IH）是婴幼儿最常见的良性肿瘤，发病率约5%，早产儿发病率可高达30%[1-2]。IH好发部位为头面部，可占75.4%[3]。85%～90%的婴幼儿血管瘤可自发消退，但部分血管瘤因生长部位、范围和速度等原因，会累及眼、耳、口、鼻和肛周等部位，导致毁容和严重的并发症，甚至可伴溃疡和出血，因此需要积极地治疗[4]。普萘洛尔因其良好的疗效及较低的不良反应，在临床上被广泛应用，并已被美国食品药品监督管理局及欧洲药品管理局批准用于婴幼儿血管瘤的治疗[5-6]。普萘洛尔在我国已经成为治疗婴幼儿血管瘤的一线药物，但在每日用药次数方面仍存在争议。因此，本研究拟对普萘洛尔相同剂量分不同给药次数治疗婴幼儿血管瘤进行前瞻性对照研究，以期为临床治疗提供理想的用药次数及理论依据。

1  资料和方法

1.1 一般资料：选取2016年10月-2017年2月就诊于临沂市人民医院医学美容科血管瘤患儿37例，其中男11例，女28例；年龄1～9个月，平均4.6个月；头面颈部23例，躯干8例，四肢6例。按随机数字表法将患儿分为A、B两组，A组每日给药2次，B组每日给药3次。两组患儿年龄、性别、病变部位比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。本实验经临沂市人民医院医学伦理委员会讨论并通过审批[伦理审批文号：科研伦审（12003）]。患儿家长或监护人同意接受普萘洛尔治疗，同意接受研究分组治疗，并签署知情同意书。

1.2 纳入标准：①年龄1～9个月；②符合婴幼儿血管瘤的诊断标准：节段性血管瘤（PHACE综合征除外）；③直径大于5 cm的局部血管瘤；④直径小于5 cm但影响美观及功能，血管瘤位于重要部位（如耳、唇、眼、鼻、会阴、腮腺等）；⑤此次治疗前未接受其他任何治疗。

1.3 排除标准：①有普萘洛尔过敏史或过敏体质；②有威胁生命的症状或并发症，如呼吸困难、心脏功能不全、危及生命的溃疡和出血等；③消化系统、呼吸系统或颅内IH者；④患呼吸系统疾病，如小儿支气管哮喘或有哮喘家族史、呼吸窘迫史；⑤患心血管系统疾病，如心脏传导阻滞、心脏衰竭、心动过缓或严重的心脏畸形；⑥肝脏和肾脏功能异常；⑦既往接受过任何药物及其他治疗；⑧儿科医生反对治疗方案。

1.4 研究方法：将每片10 mg的普萘洛尔片剂（天津力生制药股份有限公司，国药准字H20213549）制成浓度为1 mg/ml的溶液，避光存放，计算患儿应口服剂量，用注射器抽取后喂食。对符合要求的患儿口服普萘洛尔采用阶梯递增方案。起始剂量即第1天为每日1 mg/kg，如果患儿耐受，第2天增加剂量至每日1.5 mg/kg，如果不能耐受予以减量或停药。继续耐受良好，第3天，增至维持剂量每日2.0 mg/kg。A组2次/日；B组3次/日。两组给药时间间隔均为8 h。

1.5 停药标准：治疗1周后瘤体继续增长的患儿，停药改用其他方法治疗；药物治疗显效后，继续服药两个月无进一步改善的患儿，停药或者联合其他方法治疗。治愈停药标准：彩色多普勒超声监测未发现明显病变，大体观察未见明显毛细血管扩张、红斑、皮肤增厚及软组织解剖标志的肿胀和变形[5，7]。停药时无需剂量递减，直接停药即可。

1.6 观察指标

1.6.1 大体观察：对所有纳入标准的患儿于治疗前和门诊随访期间进行瘤体拍照，观察瘤体色泽、大小及张力的变化。

1.6.2 B超检查：观察患儿瘤体血流及体积变化。

1.6.3 不良反应：记录在用药期间及停药后5 d内发生的不良反应。常见的全身不良反应有低血糖，低血压，心率异常，呕吐、腹泻、便秘等胃肠道不适，易激惹、烦躁、抑郁、睡眠障碍等精神症状，喘鸣，手足发冷，皮疹，食欲降低，发汗等[8]。

1.7 疗效评估：治疗6个月时对疗效及不良反应进行评估。治疗时间超过6个月的患儿继续门诊随访治疗。采用Achauer BM等[9]提出的分级标准进行疗效评价：Ⅰ级，反应差，瘤体缩小0～25%；Ⅱ级，反应中等，瘤体体积缩小26%～50%；Ⅲ级，反应好，瘤体体积缩小51%～75%；Ⅳ级，反应优，瘤体缩小76%～100%。疗效分为临床无效及临床有效，Ⅰ级和Ⅱ级为临床无效；Ⅲ级和Ⅳ级为临床有效。临床治愈：符合Ⅳ级标准，大体观察未见明显毛细血管扩张、红斑、皮肤增厚及软组织解剖标志的肿胀和变形[5]。

1.8 统计学分析：采用SPSS 22.0对数据进行统计学处理。计数资料以[例（%）]表示，采用χ2检验，计量资料以（x?±s）表示，采用t检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

1.9 质量控制：研究者采用专门设计的调查表记录患者基本信息和临床治疗信息及结果，在院期间的患者信息由研究者调查获取，院外治疗信息在患者下次复诊时调查获取；全部资料收集完成后，利用EpiData 3.1建立数据库录入数据，采用双人录入以保证数据录入的准确性。对患儿父母或监护人培训不良反应相关认识，不良反应发生应及时记录并就诊。告知患儿父母或监护人为了取得理想的治疗效果，只要治疗有效且无严重不良反应发生，需要严格遵从医嘱治疗[8]。

2  结果

2.1 临床疗效：37例血管瘤患儿在口服普萘洛尔后1周内，均可见瘤体颜色变淡，瘤体张力下降。治疗6个月时：治疗A组18例有效，14例治愈；治疗B组1例脱失，17例有效，13例治愈，两组间有效率及治愈率差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 不良反应：A组发生无症状性心动过缓1例，第一次服药后30 min心率从130次/分降到100次/分，无不适，持续心电监护，3 h后患儿心率恢复起始状态，此后每次服药后3 h内给予持续心电监护，随用药时间延长，第4天开始服药后无心动过缓。两组均无低血糖、低血压发生。常见的次要相关性不良反应有呕吐、喘鸣、腹泻和肢端发凉等。A组发生腹泻1例，B组发生口唇苍白及呕吐1例，腹泻1例。无其他不良反应发生。呕吐患儿给予减量后症状即可消退，腹泻给予对症治疗、调节饮食后逐渐痊愈。A组（n=19）不良反应发生率10.5%，B组（n=18）不良反应发生率11.1%，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.003，P=0.954）。

3  讨论

血管瘤是婴幼儿常见的皮肤良性肿瘤，目前，婴幼儿血管瘤主要有手术、药物、介入及激光等治疗方式，但均存在一定局限性。普萘洛尔应用于儿科患者已有六十余年历史，其安全剂量范围较大，摄入治疗剂量的2～3倍才有可能危及患儿的生命[10]。普萘洛尔用于婴幼儿心脏疾病和甲状腺功能亢进的治疗，剂量为6～8 mg/kg/d[1]。2008年偶然发现普萘洛尔对婴幼儿血管瘤有治疗作用后，因起效快、耐受性好、不良反应少、疗效确切、药物安全范围广等优点，成为治疗婴幼儿血管瘤的一线药物。

2011年芝加哥会议调查显示，普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤一日用药剂量给药次数分2次的占38%，3次的占47%，剩下15%为开始时一日3次，患儿年龄大于6个月后改为一日2次。从保证疗效、安全性、用药方便等方面考虑，建议普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤给药次数为一日3次，每次用药时间间隔6 h以上[11]。针对中国大陆医生给药频率的调查中，受访医生采取每日1次治疗方案占18.52%，每日2次占64.20%，每日3次占14.81%，其他给药频率占2.47%。在婴幼儿血管瘤方面有更多的治疗经验的三级医院医生大多采用每日2次给药，而大多数私立机构的医生选择每日1次给药[12]。英国指南推荐初始剂量及维持剂量均为每日3次给药，但在局灶型血管瘤的普萘洛尔治疗2～3个月后，给药频率可由主诊医师决定，分为每日2次或3次[4]，并未说明调整用药频次的原因及依据。相同的药物剂量，给药次数不同，是否会影响普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的疗效？患儿以1岁以内婴幼儿为主，口服药物困难，服药次数的增加意味着增加患儿痛苦，增加父母或者监护人负担。普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤较少的给药次数是否安全有效？不同给药次数各有优缺点，尚无统一意见。

普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤给药次数对疗效及不良反应的影响，尚未见前瞻性研究。普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤常见的不良反应有低血糖；低血压；心率异常；食欲降低，呕吐、腹泻、便秘等胃肠道不适；易激惹、烦躁、抑郁、睡眠障碍等精神症状；喘鸣；手足发冷等[8]。张凌等[13]初步研究表明一次顿服较多次服药效果好，且不会增加并发症发生率和严重程度。付时章等[14]按1.5 mg/kg/d的剂量分2次口服治疗56例患儿，在治疗过程中部分治疗后期瘤体变化不明显的4例患儿，改为每日1次顿服后，瘤体明显消退，但改回每日2次服用后，效果又欠佳。但3例患儿改为每日1次顿服后，有2例出现了睡眠及精神异常等不良反应，改回每日2次服用后不良反应消失。在相同剂量情况下，顿服效果可能优于每日2次，但可能增加不良反应率。因此需要进一步研究口服普萘洛尔治疗血管瘤的疗效和不良反应与血药浓度峰值是否具有密切相关性，进一步佐证顿服较多次服药的优缺点。

一项普萘洛尔治疗婴儿血管瘤的药代动力学的建模和给药方案研究结果提示，通过提前夜间给药时间，即不规则的每日2次给药来避免患儿夜间睡眠障碍的不良反应发生[2]。有研究使用2 mg/kg/d普萘洛尔分3次治疗婴幼儿血管瘤患儿，患儿易发生睡眠障碍，去除晚间用药，将口服次数由3次/天改为2次/天，可改善患儿睡眠，同时认为每日2次给药方便并且有可能预防患儿夜间低血糖的发生[15]。陶超等[16]将药物均分3次口服的低血糖发生率（1.4%）低于杨舟等[17]分2次口服的低血糖发生率（4.4%），单次用药剂量低保证了较低的血药浓度；用药次数多保证了有效血药浓度的相对稳定，从而减少了血糖的波动。但是也有文献报道每日2次给药平均血药浓度要比每日3次给药高12%，能起到很好的治疗作用，又减少用药次数[18]。2019年小儿外科专家共识推荐2次/日的方法，认为2次/日服用的效果和患儿依从性更佳，副作用更少[19]。目前已有专用于治疗婴幼儿血管瘤的普萘洛尔口服溶液，说明书中推荐每日剂量分2次口服[20]。2022版中国专家共识仍推荐了2种用药次数：对于4周龄以上、无严重并发症、足月且出生时体重正常、饮食及体重增长正常的患儿，建议每日2 mg/kg的剂量分2次口服；重症、校正年龄不足5周、体重＜2.5 kg、有低血糖风险、全身状况较差等患儿建议分2～3次口服[21]。

本研究初步研究了相同治療剂量即每日2 mg/kg，分2次和3次给药，两组有效率、治愈率及不良反应发生率无明显差异，均安全、有效。但考虑到患者为婴幼儿，年龄小，服药困难，为减轻其服药痛苦，减轻患儿父母或者监护人护理负担，推荐用药次数2次/日。

本研究样本量较小，需要进一步多中心大样本随机对照研究。后序可进一步研究普萘洛尔在婴幼儿血管瘤患儿体内药代动力学及药效学，研究治疗婴幼儿血管瘤给药次数不同对血浆药物浓度、生物利用度等是否存在差异，为用药次数的选择进一步提供理论依据。

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[收稿日期]2022-03-10

本文引用格式：陈远征，李梁，杨青文，等.口服普萘洛尔不同给药次数治疗婴幼儿血管瘤的前瞻性随机对照研究[J].中国美容医学，2023，32（8）：103-106.