18F-FDG PET/CT代谢参数评估肺浸润性腺癌病理亚型及组织学分级的价值

张兆凯 李清照 李 敏 刘芳菲 韩明山 丁迎晓 刘树永

1. 山东省泰山医院放射科，山东 泰安 271000； 2. 泰安市中心医院特检科，山东 泰安 271000；3. 泰安市中心医院影像中心，山东 泰安 271000； 4. 泰安市中心医院PET/CT室，山东 泰安 271000 5. 山东第一医科大学第二附属医院核医学科，山东 泰安 271000

肺癌是世界范围危害人类健康的最常见恶性肿瘤之一。我国肺癌的发病率和死亡率都位居恶性肿瘤发病率榜首，而且有逐年上升的趋势［1］。肺癌可分为小细胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。NSCLC 约占肺癌85%，其中肺腺癌所占比例最多［2］。肺腺癌分为原位癌、微浸润癌、浸润性腺癌［3-4］，浸润腺癌根据生长方式不同分为附壁为主型腺癌（lepidic predominant adenocarcinoma，LPA），乳头为主型腺癌（papillary predominant adenocarcinoma，PPA）、腺泡为主型腺癌（acinar predominant adenocarcinoma， APA）、微乳头为主型腺癌（micropapillary predominant adenocarcinoma， MPA）和实体为主型腺癌（solid predominant adenocarcinoma，SPA）。国际肺癌研究学会（International Association for the Study of Lung Cancer， IASLC)/美国胸科学会（American Thoracic Society， ATS）/欧洲呼吸学会（European Respiratory Society， ERS）根据预后等因素将浸润性腺癌分为低、中、高等级［5］， IASLC/ATS/ERS 的分级系统已被证实与肺腺癌的预后相关［6］。肺腺癌的准确病理分型及分级对确定合理的治疗方案具有重要意义。

临床确诊的金标准是组织病理学和分子生物学，但这些检查是有创检查，并且在早期肺癌病灶较小时准确性较低，不能从整体上反映肿瘤特性［7］。采用一种有价值的非侵入性方法来评估肺腺癌异质性至关重要。

目前，18氟-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18F-FDG PET/CT）广泛应用于肺癌的诊断、分期和治疗后监测［8-10］。然而，国内多数相关研究仅将最大标准化摄取值（maximum standardized uptake value， SUVmax）作为研究对象，缺少对PET/CT代谢参数平均标准化摄取值（SUVmean）、代谢体积(metabolic tumor volume, MTV)及总病变糖酵解量（total lesion glycolysis， TLG）在肺腺癌病理亚型组间差异的研究，尚无研究能够得出普遍认同的确定肺腺癌组织学分级的代谢参数临界值。本研究旨在研究PET/CT 代谢参数在肺腺癌组织学分级和病理各亚型间的差异性，并确定肺腺癌组织学分级的代谢参数临界值。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选择2018 年1 月—2021 年8 月在泰安市中心医院接受过PET/CT 检查并经病理证实为肺腺癌的患者。共收集到病例75 例，其中男性38 例，女性37 例，平均年龄（60.81 ± 9.49）岁。纳入标准：（1）病理或细胞学检查证实为肺腺癌；（2）在治疗前进行了PET/CT 检查。排除标准：（1）合并其它部位恶性肿瘤病史；（2）PET/CT 检查前经过手术、放疗、化疗或靶向药物等抗肿瘤治疗；（3）肺癌最大径线 ＜8 mm。

1.2 检查方法

设备及显像剂：使用Ingenuitu TF 128 层PET/CT 进行PET 显像，显像剂为18F-FDG，放化纯度 ＞95%。先进行CT 螺旋扫描，CT 扫描条件为管电压120 kV，管电流100 mA，层厚选择4 mm；然后进行PET显像，采集选择三维模式。

图像采集与分析：2 位具有丰富经验的PET/CT诊断医师对图像进行分析，分析结果不一致时由高级别医师进行分析。测量SUVmax；确定肺癌原发病灶边界采用SUVmax 的40%为阈值，由软件自动画出3D 感兴趣区（region of interest， ROI），自动测量计算出高于阈值区域的SUVmax、SUVmean 及MTV， TLG为SUVmean和MTV值的乘积。

1.3 病理亚型及组织学分级

根据肺癌WHO（2021 版）［3］分类肺腺癌分为原位癌、微浸润腺癌、浸润性腺癌，其中浸润性腺癌根据主要生长方式分为LPA、 PPA、 APA、 MPA 和SPA。其它少见浸润性腺癌类型（如粘液腺癌、胶状腺癌、胎儿腺癌和肠腺癌等）未纳入本研究中。

根据2011年IASLC/ATS/ERS 分类系统，将肺腺癌进行组织学分级如下：低级别（包括原位癌、微浸润腺癌、 LPA）、中级别（包括PPA、 APA）、高级别（MPA、 SPA）［6］。

1.4 统计学分析

使用SPSS 25.0 统计软件进行数据处理和分析。计数资料用率（%）表示，符合正态分布计量资料用x¯ ±s表示，不符合正态分布计量资料用M（P25，P75）表示。Shapro-Wilk 检验用于分析各变量正态性。各分组SUVmax、SUVmean、MTV、TLG 呈非正态分布，样本组间差异性采用Kruskal-Wallis H秩和检验，事后2 组间比较采用Bonferroni-Dunn 检验。受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线用于确定腺癌级别分组中各参数截断值。检验水准α= 0.05。

2 结 果

共有75 名病例纳入本次回顾性研究，其中男38例，女性37例，平均年龄（60.81 ± 9.49）岁。

2.1 PET/CT代谢参数在病理亚型组间差异性比较

结果显示，病理亚型分组中SUVmax 总体分布差异有统计学意义（H= 32.230，P＜ 0.001），其中LPA 与PPA、LPA 与MPA、LPA 与SPA、APA 与SPA分组差异有统计学意义（P＜ 0.05），其余各组间SUVmax差异无统计学意义（P＞ 0.05）。

SUVmean 总体分布差异具有统计学意义（H=32.860，P＜ 0.001），其中LPA与PPA、LPA与MPA、LPA 与SPA、APA 与SPA 组间差异有统计学意义（P＜ 0.05），其余各组间SUVmax的差异无统计学意义（P＞ 0.05）。

MTV 总体分布差异无统计学意义（H= 6.833，P= 0.145）。TLG 分布差异有统计学意义（H=17.868，P= 0.001），其中LPA 与MPA、APA 与MPA组间差异有统计学意义（P＜ 0.05），其余各组间SUVmax 差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表1、2。

表1 SUVmax、SUVmean在肺腺癌病理亚型组间差异［M（P25，P75）］

表2 MTV、TLG在肺腺癌病理亚型组间差异［M（P25，P75）］

2.2 肺腺癌组织学分级组间差异性

结果显示，不同级别分组中SUVmax 总体分布差异有统计学意义（H= 33.181，P＜ 0.001），其中各分组两两比较差异均有统计学意义（P＜ 0.05）。各级别分组中SUVmean 总体分布差异有统计学意义（H= 33.815，P＜ 0.001），其中各分组两两比较均有统计学意义（P＜ 0.05）。各级别分组中MTV总体分布差异无统计学意义（P＞ 0.05）。不同级别分组中TLG 总体分布差异有统计学意义（H=17.002，P＜ 0.05），其中各分组两两比较低级别与高级别组、中级别与高级别组间差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表3、4。

表3 SUVmax、SUVmean分级组间差异［M（P25，P75）］

表4 MTV、TLG组织分级组间差异［M（P25，P75）］

2.3 肺腺癌组织分级ROC曲线分析

2.3.1 低级别-中级别ROC 曲线分析 ROC 曲线结果显示，低级别肺腺癌SUVmax 截断值为3.848（敏感性0.795，特异性0.900；95%CI0.763 ～0.976，P＜ 0.001）；SUVmen 截断值为2.358（敏感性0.773，特异性0.900；95%CI0.774 ～ 0.98，P＜0.001）（表5，图1）。

图1 肺腺癌低-中级别ROC曲线分析

表5 低-中级别ROC曲线分析

2.3.2 中-高级别ROC 曲线分析 ROC 曲线结果显示，高级别肺腺癌SUVmax截断值为10.422（敏感性0.810，特异性0.841，95%CI0.725 ～ 0.963，P＜ 0.001）；SUVmean 截断值为6.298（敏感性0.810，特异性0.864，95%CI0.728 ～ 0.967，P＜0.001）；TLG 截断值为126.06（敏感性0.810，特异性0.864，95%CI0.728 ～ 0.967，P＜ 0.001）（表6，图2）。

图2 肺腺癌中-高级别ROC曲线分析

表6 中-高级别肺腺癌组织PET/CT代谢参数ROC曲线分析

3 讨 论

在肺腺癌的预后判断及精准化治疗中明确病理类型亚型及组织学分级起着非常重要的作用。目前，确定病理类型依靠组织病理学检查。但是，因部分患者无法耐受有创检查等因素影响无法及时准确判断病理类型。作为一种无创功能成像方法，18F-FDG PET/CT显示了组织摄取18F-FDG的具体分布，18F-FDG PET/CT在确定肺癌临床分期、评价疗效、监测复发和转移等方面具有重要的临床价值［11-13］。

3.1 病理亚型组间分析

本项回顾性研究分析了肺腺癌病理亚型分组中PET/CT 代谢参数SUVmax、SUVmean、MTV、TLG组间差异性。结果显示， SUVmax 组间差异具有统计学意义，并且MPA 及SPA SUVmax 值要高于其它病理亚型，这与Nakamura 等［14］和Lu 等［15］的研究结果一致。另外结果表明， SUVmean、TLG 在各组间差异具有统计学意义，其中MPA 及SPA SUVmean代谢参数要明显高于其它病理亚型，微乳头为主型TLG 要明显高于其它病理亚型。在过去相关研究中大部分仅研究SUVmax，本项研究将SUVmean、MTV、TLG纳入研究，并且研究结果表明，SUVmean、TLG 与病理亚型分类有较高相关性，这些结果对临床鉴别不同病理亚型的肺腺癌提供了更多的参考价值。

3.2 组织学分级分析

本项研究将肺腺癌按组织学分级进行分组，并分析了PET/CT 代谢参数SUVmax、SUVmean、MTV、TLG 组间差异性。结果表明PET/CT 代谢参数SUVmax、SUVmean、TLG 在各组织学分级组间差异性具有统计学意义，并且级别越高，代谢参数值越高。Suárez-Piñera等［16］的研究证实，SUVmax与不同组织分级具有相关性，并且分级越高SUVmax越高，这与本项研究相符。同时本项研究还证实，SUVmean、TLG 与肺腺癌组织学分级存在相关性。这可能与肺腺癌肿瘤细胞中葡萄糖转运蛋白表达的增加有关［17］。Kadota 等［18］的研究证实，高级别肺腺癌复发率要高于中低级别肺腺癌。因此PET/CT代谢参数在术前评估肺腺癌侵袭性及评价肺腺癌术后预后有一定作用。

3.3 ROC曲线分析

通过绘制肺腺癌组织分级ROC曲线并分析，确定了PET/CT 代谢参数SUVmax、SUVmean 在肺腺癌组织分级的截断值，经检验具有较高的敏感性和特异性。这意味着SUVmax、SUVmean、TLG 在区分原发性肺腺癌病理亚型和组织学分级方面具有较高的诊断效能。既往研究表明，肺腺癌细胞摄取18FFDG的异质性与肿瘤的病理特征有关，如肿瘤细胞分布、纤维化和坏死［19］。与SUVmax相比，SUVmean、TLG 能从整体代谢水平评估肿瘤内部的异质性，从而为肺腺癌病理类型分类及组织学分级提供了多个参考。本项研究为临床判断肺腺癌组织学分级及今后的对比研究提供了有效的量化数据。

虽然18F-FDG 肿瘤代谢异质性分析前景广阔，但由于研究参数和方法不一致，各研究结果之间缺乏可比性，难以得出共同结论。本项研究中MTV在病理亚型及组织学分级组间差异不明显，这可能有以下原因：（1） MTV 代谢参数和肿瘤体积有较大相关性，本项研究为单因素研究，未将肿瘤体积纳入研究；（2） 确定肺腺癌原发病灶边界采用SUVmax的40%为阈值，导致未将肿瘤代谢水平较低的边缘区域计入MTV。

综上所述，本研究表明，不同肺腺癌病理亚型的摄取存在明显异质性，18F-FDG PET/CT 能够作为区分病理亚型的良好工具，对于临床制定准确治疗方案有重要意义。本研究为肺腺癌病理类型判断及组织学分级提供了有价值的指标，为临床诊断和治疗提供了重要的分子影像学信息。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突