基于病理生理机制的非营养素防治多原发恶性肿瘤的食疗护理研究进展

朱瑞芳，李若兰，吕亚茹，张 珺，陈雨露，冯耀清，韩世范*

1.山西医科大学第一医院，山西 030001；2.山西医科大学护理学院

社会经济的发展、人们生活节奏的加快以及人口老龄化趋势的不断加剧，我国恶性肿瘤的发病率不断上升，对我国人民健康构成重大威胁，给病人及其家人带来沉重的精神压力和经济负担[1]，恶性肿瘤目前已成为我国重要的公共卫生问题之一。如今，医学诊疗技术迅猛发展及人们自我保健意识的增强，使得恶性肿瘤病人的病情得到有效控制，其生存年限大幅延长，但恶性肿瘤病人由于自身机体免疫监视和防御功能减退，对致癌因素依旧敏感，导致体内原癌基因也有再次被激活的风险，所以在一定程度上恶性肿瘤病人生存期延长的同时也为第二甚至第三原发恶性肿瘤的发生提供了可能[2]。此外，长期以来放化疗所产生的毒副作用也会增加恶性肿瘤病人再次罹患其他肿瘤的风险[3]。在排除恶性肿瘤本身复发或转移的情况下，多原发恶性肿瘤（multiple primary malignant neoplasms，MPMNs)的发病率呈逐年上升趋势，因此越来越成为临床及基础研究的热点。

2006 年，世界卫生组织(WHO)将癌症列为慢性病范畴，明确指出：其中1/3 可以预防；1/3 可以通过早发现、早诊断、早治疗达到治愈；1/3 不可治愈，但通过适当治疗可以控制，使病人获得较好的生活质量进而延长生存期[4]。我国国家卫生健康委员会疾病预防控制局和国家癌症中心于2018 年联合发布的《癌症防治核心信息及知识要点》中，第一大条就明确指出：“癌症是一类严重危害群众健康的慢性病”。由此可见，以往被认为是“不治之症”的恶性肿瘤正逐渐演变为一种可防可控的慢性病。人们也从一开始的“谈癌色变”到现在能够“带瘤生存”“与癌共存”[5]。

多原发恶性肿瘤的发生及发展是一个多因素、多阶段、慢性渐变的过程，意味着其治疗也是一个长期干预的过程。但外科治疗、放化疗等方式会造成器官功能损伤、生活质量下降等严重的不良反应。随后出现了补充替代疗法（complementary and alternative medicine,CAM）。补充替代疗法指的是不同于西方主流医学（即西医）体系的医学、卫生保健和康复系统的多样性集合，其中包括传统天然中草药治疗、中医食疗，被美国国家卫生研究院（NIH）和政府机构所认可[6]。在“辨证论治”和“整体观念”思想的指导下，中医集防治养于一体，以其独特的优势在恶性肿瘤治疗中的作用逐渐凸显。根植于传统中医药文化的药食同源理论因此也受到了前所未有的关注。药食同源是指一些物质具有食物和药物双重特性，兼具丰富的营养和药用价值，能够对疾病起到预防和治疗作用，即“空腹食之为食物，病人食之为药物”[7]。非营养素是指存在于植物类草药、食物中，具有与营养素不一致的化学结构，溶于水或乙醇等媒介中的生物活性成分，在维护人类生理功能以及预防某些疾病方面具有不可或缺的作用[8]。已有研究表明，通过饮食干预，天然产物里的非营养素可通过多途径、多靶点达到抗肿瘤的目的，是肿瘤全程管理和药物治疗中不可或缺的重要补充部分[9]。如今，在《“健康中国2030”规划纲要》提出的背景下，基于“药食同源理论”“家庭护士食疗理论”，以药食同源物质、天然产物里的功能因子、生物活性成分为原料的功能食品逐渐兴起，在预防、管理或延缓慢性病方面取得了较为明显成效[10]。此外，中医历来重视未病先防、已病防变的“治未病”思想[11]。在多原发恶性肿瘤的防治中，“治未病“思想极为重要，在发现第一原发恶性肿瘤时，应采取相应的治疗、护理措施，防止第二原发恶性肿瘤甚至更多原发肿瘤的发生。因此，有必要寻找一些安全、有效的天然抗肿瘤物质、食源性生物活性化合物，并明确其富含的非营养素抗肿瘤共同作用机制，最终作为多原发恶性肿瘤的辅助治疗手段贯穿于疾病的预防、治疗、康复全过程中，这对于提高病人生存质量、延长生存期、改善预后均有重要意义。

1 多原发恶性肿瘤概述

1.1 定义

多原发恶性肿瘤又称重复癌、多重癌或多原发癌，是指同一病人的同一器官或多个器官、组织同时或先后发生2 种及以上的原发性恶性肿瘤，全身各处均可发生[12]。

1.2 发病率

据国外文献报道，多原发恶性肿瘤的发病率为1.2%～10.7%,国内报道则为0.4%～2.4%[13]，可能与国内外诊疗水平、地区差异、认知程度等因素相关。多原发恶性肿瘤中以双重恶性肿瘤为主，三重甚至多重恶性肿瘤少见[14]。既往确诊恶性肿瘤的病人其中有1%～10%会再次发生其他恶性肿瘤[15]。再次罹患第二甚至第三原发恶性肿瘤的风险是正常人的11 倍，危险度随生存期延长而增高[16]。

1.3 发病时间间隔

根据多原发恶性肿瘤确诊的时间间隔，Moertel等[17]将恶性肿瘤划分为同时性多原发恶性肿瘤（synchronous multiple primary malignant neoplasms，SMPMNs)和异时性多原发恶性肿瘤（metachronous multiple primary malignant neoplasms，MMPMNs)，前者指两种及以上恶性肿瘤同时或在6 个月以内先后发生，而后者指两种恶性肿瘤的发生间隔超过6 个月[1]。研究表明在MPMNs 中，MMPMNs 较SMPMNs 多[18]。MMPMNs 病人的生存期明显长于SMPMNs 病人[19]，且多原发恶性肿瘤发生的间隔时间越长，预后越好[20]。

1.4 发病年龄及性别比

文献报道显示，随着年龄的增加，多原发恶性肿瘤的发病率逐渐提高，发病年龄主要集中在50～60 岁[21]，且男性发病率高于女性[22-23]

1.5 好发部位

多原发恶性肿瘤在全身各处任何器官和系统都可组合发生。多原发恶性肿瘤的好发部位不一致，可能与各地区恶性肿瘤发生分布与病人收治类别不同相关。Demandante 等[24]总结文献发现多原发恶性肿瘤好发于消化系统、呼吸系统、泌尿生殖系统。朱莉菲等[25]研究发现，第一原发恶性肿瘤与第二原发恶性肿瘤均以消化系统肿瘤最为常见。金峰等[14]对3 292 例原发消化系统恶性肿瘤病人的回顾性调查中发现胰腺癌病人再次罹患恶性肿瘤的风险最高，其次为肠道肿瘤、胃癌、肝癌。总体来讲，多原发恶性肿瘤通常发生在相同系统的相同成对器官或不同器官中[26]，究其原因可能与同种诱因可诱发多种恶性肿瘤有关，也就是说在同种诱因的长期作用下，可以导致同一病人并发多种恶性肿瘤。

1.6 影响因素

1.6.1 基因因素

多原发恶性肿瘤的发生与抑癌基因的失活和原癌基因的激活密切相关。如多原发恶性肿瘤综合征——利弗劳梅尼综合征，是因为抑癌基因P53 的突变引发多原发恶性肿瘤[27]。Park 等[28]在一项多原发恶性肿瘤病人与单发恶性肿瘤病人的对照分析研究中，检测癌症易感基因发现，rs578776 与rs11249433 基因位点变异与多原发恶性肿瘤的发生相关。刘倩等[29]研究发现，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变在胃癌、结直肠癌、肺癌均有发生，表明不同器官或组织均可发生相同的基因突变。但至于多原发恶性肿瘤中的多个病灶是否发生存在同一基因突变以及针对同一基因治疗是否对多个病灶均有效，需要进一步研究。

1.6.2 生活环境因素

生活方式和环境作为外在因素是恶性肿瘤发生发展的重要危险因素[30]。多原发恶性肿瘤著名的发病机制是由Slaughter 等[31]提出的“区域癌化”理论，是指长期暴露于食物烟酒、空气中致癌物的消化道、上呼吸道黏膜在共同致癌因子的长期刺激下，易在本系统内发生多个原发恶性肿瘤灶或多个部位的癌前病变,从而在第一原发恶性肿瘤的不同时期发生第二原发恶性肿瘤。Tabuchi 等[32]研究发现，与不吸烟的恶性肿瘤病人相比，持续吸烟的恶性肿瘤病人再发第二原发恶性肿瘤的风险显著增加。此外，长期饮酒的恶性肿瘤病人再发第二原发恶性肿瘤的风险比不饮酒的病人略高；肥胖、体质指数高也与多原发恶性肿瘤的发生相关[33]。由于同一致癌因素可作用于同一系统的不同器官或不同系统的不同部位，由此可推测，当一个组织或器官发生癌变时，该系统其他器官也可能发生新的原发恶性肿瘤。所以长期暴露在辐射、工业污染等环境中，应警惕多原发恶性肿瘤的发生。

1.6.3 医源性因素

放化疗虽能治癌，但其副反应亦能“致”癌。放疗诱发的第二原发恶性肿瘤与放射范围[34]、放射剂量[35]相关。研究报道，放疗诱发的第二原发恶性肿瘤多发生在放疗区域或边缘。直肠癌放疗后，再次罹患恶性肿瘤的部位主要分布在胃肠道、膀胱、输尿管[36]。所以，要重视放疗区域内各器官部位的筛查，延长随访时间。化疗诱发的第二原发恶性肿瘤以白血病居多，与化疗药物破坏血液环境有关。以顺铂为代表药物的烷化剂可导致基因突变和染色体畸变[37]。一项研究表明，胃癌病人化疗后非霍奇金淋巴瘤的发生率明显增加[38]。虽然目前在恶性肿瘤治疗中，化疗药物仍不可替代，但应谨慎用药，避免大剂量用药。

1.6.4 其他因素

1）遗传因素：研究表明，有肿瘤家族史的病人相比没有家族史的病人更易发生多原发恶性肿瘤。多原发恶性肿瘤病人中有癌症家族史的占14%～50%[39]。因此，在随访时，对有家族史的恶性肿瘤病人更要提高警惕，避免漏诊，做到早发现、早诊断。2）宿主易感性：恶性肿瘤病人紊乱的内环境使得自身对致癌因素的敏感性增加，对外界和内在的刺激适应能力降低,容易受致癌因素的刺激而致癌。

2 多原发恶性肿瘤的非营养素干预及相关作用机制

2.1 药食同源和药食同源物质

恶性肿瘤的发生、发展是一个慢性渐变的过程，意味着疾病的治疗也需要长期干预。所以安全性、经济性、有效性是选择治疗手段的关键性因素。在传统恶性肿瘤治疗中，放化疗在治疗疾病的同时不可避免地会给身体带来毒副作用，也会给家庭带来沉重的经济负担。而药食同源物质具有较高的安全性，且价格低廉，因此其在恶性肿瘤的防治中具有独特的优势和开发前景。本研究团队前期从101 种药食同源物质中总结出具有抗肿瘤作用的96 种功能食品，其中属于山西地道物质包括山药、小茴香、山楂、党参、甘草、白芷、沙棘、花椒、桃仁、黄芪、槐米、酸枣仁、山茱萸13 种。通过查阅文献得出，这些物质中主要富含多糖类、黄酮类、生物碱类、三萜类、多酚类、香豆素类有效成分，从而发挥抗肿瘤的作用，其共同抗肿瘤机制为抑制肿瘤细胞生长、增殖；诱导肿瘤细胞凋亡；抑制肿瘤侵袭及迁移；调节免疫功能；抵抗或减轻氧化应激；改善代谢障碍[41-45]。

2.1.1 药食同源物质抗肿瘤的作用机制

现以党参为例阐述其抗肿瘤的作用机制：党参作为药食同源物质之一，在传统健脾益肺、补中益气功效的基础上，还具有免疫调节、抗炎、抗氧化、抗肿瘤等药理作用[46]，其活性成分有多糖、酚类、皂苷、生物碱、挥发油、黄酮类、木脂素类等[47]。

2.1.1.1 诱导肿瘤细胞凋亡

党参活性成分中的皂苷、多糖通过调节肿瘤细胞内蛋白表达、信号传导进而诱导肿瘤细胞凋亡。方志娥等[48]研究发现，党参总皂苷(TSC)作用于肝癌SMMC-7721细胞后，促凋亡蛋白Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9 活性明显增加并上调了肿瘤抑制蛋白p53和p38MAPK 蛋白的表达，且呈浓度依赖性，从而证实了党参总皂苷通过激活线粒体途径,引起含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）家族的级联效应，使SMMC-7721细胞凋亡。Bai 等[49]研究发现，党参多糖可通过上调Bax/Bcl-2 的比值，激活Caspase-3,诱导肝癌HepG2 细胞凋亡。

2.1.1.2 抑制肿瘤细胞生长、增殖与迁移

党参活性成分中的皂苷、多糖通过阻滞细胞周期、肿瘤血管形成等方式来抑制肿瘤细胞生长、增殖与迁移。朱瑞[50]采用党参多糖（codonopsis pilosula polysaccharides，CPP）各级分处理结肠癌细胞HCT116 后并检测细胞增殖情况，结果表明党参多糖抑制细胞增殖率达40%，从而说明党参多糖对肿瘤细胞的增殖有显著的抑制作用。俞星等[51]将党参皂苷D（lancemaside D）作用于人肝癌HepG2 细胞后，发现随着培养时间延长，浓度的增加，细胞增殖抑制率逐渐提高，增殖速度缓慢，活细胞数目减少，并发现细胞停留在G0 阶段。肿瘤血管生成是肿瘤转移的必要条件[52]。Xin 等[53]研究表明，党参酸性多糖（codonopsis pilosula polysaccharides acidity,CPPA）对人上皮卵巢癌H0-8910细胞的侵袭和迁移能产生强效的抑制作用，由此推断党参酸性多糖可能是预防肿瘤转移的潜在候选化合物。研究也证明，高剂量的党参提取物通过抑制肺癌细胞血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达，从而抑制肺癌细胞诱导的血管内皮细胞迁移[54]。

2.1.1.3 抵抗或减轻氧化应激

氧化应激已被证实与恶性肿瘤的发生发展密切相关，而减轻氧化应激会预防恶性肿瘤的发生或延缓其发展[55]。党参活性成分中的皂苷、黄酮通过清除自由基来达到抗氧化的目的。刘婷婷等[56]用活性酵母发酵轮叶党参后观察其抗氧化作用的变化，结果表明轮叶党参提取物中具有清除有害自由基的抗氧化作用,此外还能阻断脂质过氧化链反应。蔡兴航等[57]通过体外抗氧化活性分析发现,党参茎叶总皂苷具有较高的抗氧化活性，且浓度与抗氧化活性呈正比。汪建红等[58]采用对照组及不同浓度新疆野生党参总黄酮剂量组灌胃小鼠25 d 后对其血清与超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性、丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量水平测试，结果发现经过新疆野生党参总黄酮干预后的小鼠血清和肝脏的SOD 活性增强,MDA 含量降低。说明党参黄酮类化合物能提高SOD 活力,减少有害自由基,清除脂质过氧化物，具有明显的抗氧化作用。

2.1.1.4 抵抗或减轻炎症

炎症尤其是慢性炎症是恶性肿瘤发生发展的重要因素[59]，慢性炎症会增加患恶性肿瘤的风险[60]。党参多糖具有抗炎活性。景亚萍[61]研究发现，党参多糖还可下调葡聚糖硫酸钠盐（DSS）诱导的结肠炎小鼠与Th17/Treg平衡相关促炎细胞因子白细胞介素（IL）-17A、肿瘤坏死因子（TNF）-α 的分泌，上调抗炎因子IL-10和转化生长因子（TGF）-β 的表达，通过改善结肠炎，从而可预防结肠癌的发生。此外，肿瘤炎症微环境存在大量炎症因子[62]。党参活性成分可抑制炎症细胞因子的释放。杨自豪等[63]探讨党参多糖对胃癌细胞AGS 炎症因子表达的影响，研究发现经过不同浓度的党参多糖处理AGS 细胞后，细胞培养液中促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β 分泌水平均显著降低，且呈浓度依赖性，表明党参多糖可抑制炎症反应，具有潜在抗胃癌作用。

2.1.1.5 调节免疫功能

党参活性成分中的多糖对免疫器官、免疫细胞、免疫分子均能产生调节作用，进而增强机体抗肿瘤能力。许朋等[64]研究发现，党参多糖可以改善由化疗药所致免疫功能低下大鼠的胸腺、脾脏指数，表明其可通过提高免疫脏器指数来增强免疫功能；张雅君等[65]提取党参粗多糖发现其可促进小鼠B 淋巴细胞的增殖,增强巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤力。李艳等[66]发现在一定剂量、浓度范围内，党参多糖能提高T 淋巴细胞的数量；曾胜等[67]发现多糖与血液中的补体蛋白相结合可促进补体蛋白活化，从而提高免疫应答力。杨光等[68]通过给抗原注射过的小鼠灌服党参多糖，结果显示，党参多糖对正常小鼠抗体生成有增强作用。

2.1.1.6 改善代谢障碍

恶性肿瘤也被认为是一种代谢性疾病[69]。代谢重编程是肿瘤最显著的特征之一[70]。其中主要表现为肿瘤细胞糖代谢异常。不同于正常组织细胞，肿瘤细胞为了满足其快速增长的能力需求，即使在有氧的环境下，也优先选择途径短、供能快的糖酵解途径供能，此即为Warburg 效应[71]。乳酸脱氢酶（LDH）是糖代谢通路中重要的限速酶之一，在LDH 的催化下，葡萄糖代谢生成的中间产物丙酮酸没有进入三羧酸循环，而是转化为乳酸并产生少量ATP。贺茹莆[71]研究发现，党参水提液可以降低LDH 的含量，从而阻断了肿瘤细胞糖酵解途径，进而降低其能量代谢，因此逆转了肿瘤细胞内高糖酵解状态。

2.2 传统中草药与现代纳米技术的结合

相比于传统化疗药物，天然中药活性成分以其多靶点、多途径、协同干预的独特优势在恶性肿瘤治疗中的作用逐渐突出[72-73]。然而，天然中药活性成分也存在自身局限性，如溶解性差、水溶性低[74-76]；靶向性差[77]；稳定性差，易被氧化水解[78]；消除速度快，半衰期短使其药理活性降低[79]。这些因素均导致中药在肿瘤部位的聚集减少，达不到很好的治疗效果[80]，使其在临床的应用大大受限。近年来，纳米技术在中药领域的研究越来越受到重视。众多学者利用纳米技术，将中药有效活性成分进行改造，形成新型制剂，如纳米胶囊、脂质体、聚合物纳米颗粒、聚合物胶束。纳米给药系统提高了中药有效成分的生物利用度和靶向性，通过主动靶向或被动靶向方式到达肿瘤部位并发挥作用，与游离药物相比，中药纳米制剂给药后肿瘤细胞药物摄取率增加，药物循环半衰期延长，溶解度提高，稳定性增强，抗肿瘤活性更强[81-82]。

目前，也出现党参纳米制剂的多种制备方法及其抗瘤作用机制的研究报道。曹发昊等[83]在研究党参总皂苷纳米乳(TSCP-NE)对小鼠免疫功能的影响的实验中发现，相比TSCP 水溶液组相比，TSCP-NE 组小鼠的免疫细胞因子IL-2 和干扰素（IFN）-y 水平、自然杀伤细胞杀伤力明显提高，T 细胞增殖活性也明显增强，表明TSCP-NE 能增强TSCP 的免疫调节作用。胡娜[84]制备了党参多糖/纳米硒（CPW1-Se）复合物探究其抗肝癌活性，结果表明，多糖纳米硒能阻滞人肝癌细胞的周期，进而促使其凋亡来发挥抗肝癌的作用。

3 非营养素防治多原发恶性肿瘤的理论依据

多原发恶性肿瘤已被公认为是全身性慢性及代谢性疾病，其发生发展也是一个循序渐进的过程，单方面的医学治疗远不能达到理想的效果。世界卫生组织曾宣布：“根治癌症最有希望的国家在中国,食疗药膳大有潜力”。中医治病原则中强调：“急则治其标，缓则治其本”，食疗之法正是治本之法。此外，中医理论历来重视“未病先防，已病防变”的思想,这与目前治疗恶性肿瘤中“预防其他脏器转移及第二原发恶性肿瘤的出现”的重要观点不谋而合。“三分治，七分养”是中医治疗及护理的核心。如今在“健康中国”战略背景下，护士作为全民健康管理的主导者、教育者，面对庞大的恶性肿瘤病人群体，治疗的目标不仅仅是让病人活下去，更要让病人活得有质量。因此，食疗护理在恶性肿瘤防治中的作用日益凸显。其作为一种辅助治疗手段，与现代传统医学治疗相结合，这对于控制单一恶性肿瘤的进展和预防多重恶性肿瘤的发生具有重要的临床意义。

本研究基于西方现代医学疾病发病机制的探究及“家庭护士食疗理论”模型，从微观角度深入阐述了“食疗”物质中非营养素成分对恶性肿瘤的具体作用机制，从而为多原发恶性肿瘤的精准食疗提供理论依据，即非营养素可通过诱导肿瘤细胞凋亡；抑制肿瘤细胞生长、增殖与迁移、改善肿瘤细胞代谢障碍；抵抗或减轻肿瘤微环境中的氧化应激与炎症；调节机体免疫功能，从而发挥综合抗肿瘤的作用，且具有多靶点、多途径的特点。这将不再只局限于消除或减少肿瘤细胞，而且还聚焦于肿瘤细胞赖以存在的基础和复发的根源。非营养素干预恶性肿瘤的共同作用机制适用于不同恶性肿瘤的饮食干预。同时也符合中医“异病同治”的治疗思想。此外，通过传统非营养素与现代纳米技术相结合对恶性肿瘤可以达到靶向防治的目的。功能食品中功能因子是功能食品真正起生理作用的活性成分，而非营养素正属于功能因子，因此，可将富含非营养素的物质制成功能食品运用到疾病全程管理中。护士作为饮食干预的主要实施者，根据不同病人基本情况，辨清病人病因、病程，采取不同的饮食干预措施，最终实现“精准食疗”的目的，从而协助西医治疗恶性肿瘤。

4 总结和展望

多原发恶性肿瘤的发生是内外因共同作用的结果，该病并非罕见，且有日趋增多趋势。目前,多原发恶性肿瘤的治疗原则与单发恶性肿瘤一致,依旧主要采用手术、放疗、化疗三大传统治疗手段，以上治疗手段虽不可替代，但在治疗的同时却不可避免地给病人的身心带来了不同程度的损害。而目前西医以及现代营养学并没有一个良好的解决方法。

药食同源物质中富含的非营养素成分已被证实具有防治恶性肿瘤以及对放化疗具有减毒增效的作用，通过饮食干预，可作为辅助治疗手段贯穿于恶性肿瘤的预防、治疗、康复全过程中。此外，由于天然物质中非营养素水溶性差、稳定性差、靶向性差、生物利用度低等问题，制约了其临床应用的问题，纳米技术通过提高稳定性、靶向性、达到精准缓释来实现非营养素对肿瘤的靶向治疗，显著提高了疗效，还进一步降低了药物的不良反应发生率，这极大地提高了其在抗肿瘤方面的临床应用和价值。提示食源性生物活性物质、功能食品可能为预防和治疗恶性肿瘤提供一种新型的辅助治疗方法。

由于多原发恶性肿瘤发病机制的复杂性，天然气体分子、药食同源中非营养素成分及纳米药物临床转化依旧面临诸多困难和挑战。目前研究仍处在天然新物质的发现、生物活性测定等基础水平，对作用机制在分子和基因水平上的具体作用位点、靶点研究及其对肿瘤细胞的生化代谢影响等机制还不够全面和深入；此外，这些有效干预物质是否能结合使用以达到抗肿瘤的目的还需进一步探索，以期能够充分开发利用这些天然资源，为临床协助恶性肿瘤的治疗提供新方法及科学依据。