维生素E治疗子宫内膜不典型增生的效果观察及机制研究

舒丹,毛世华,乔英琴

作者单位:404000 重庆,重庆大学附属三峡医院妇科

子宫内膜不典型增生(endometrial atypical hyperplasia,EAH)是属于子宫内膜癌的癌前病变,主要表现为异常子宫出血、不孕等。目前的发病正逐渐趋于年轻化[1],若不及时进行干预治疗,可能进展为子宫内膜癌[2]。对于无生育要求的患者,全子宫切除是治疗的首选。而对于未完成生育的EAH年轻患者,可以采用保留生育治疗,近年随着EAH发病年轻化,选择保留生育治疗的患者也逐渐增多,根据2017年子宫内膜增生的中国专家共识,首选的治疗方案是大剂量孕激素治疗[3]。然而有部分患者对孕激素敏感性不高,无法逆转子宫内膜病变甚至病变进一步进展[4]。有研究显示,环氧合酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)在EAH乃至子宫内膜癌中呈高表达[5],而维生素E能够抑制COX-2的活性[6]。故本研究在高效孕激素基础上联合应用维生素E,观察比较其在EAH中的治疗效果,现报道如下。

1 资料和方法

1.1 研究对象

将2019年2月至2021年11月在重庆大学附属三峡医院治疗的100例EAH患者按随机数字表法分为两组,每组50例,研究组年龄30～38岁,平均(33.27±2.20)岁,体质量指数平均为(24.07±1.40)kg/m2;对照组年龄29～39岁,平均(33.77±2.2)岁。体质量指数平均(24.10±1.80)kg/m2。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳排标准

纳入标准: ① 经我院子宫内膜病理检查确诊为EAH,并复核无误;② 保留生育功能愿望强烈;③ 无糖尿病及胰岛素抵抗,无肝肾功能异常、血栓、消化道、精神等疾病。排除标准:① 入院前3个月有激素类药物服用史;② 既往对研究所用药物过敏或过敏体质;③ 不能按要求进行随访或中途退出者。治疗前充分告知患者其病情有不缓解甚至进展风险,自愿在《用药知情同意书》签字,研究经我院伦理委员会批准。

1.3 方法

对照组予以口服醋酸甲羟孕酮片250 mg/d(浙江仙琚制药,国药准字:H20103709);研究组除了口服醋酸甲羟孕酮片之外,加用维生素E软胶囊 100 mg/d(沈阳红旗制药,国药准字:H21021908)。两组每3个月来院复查,内容包括:有无药物不良反应、肝肾功能、妇科彩超。同时每3个月行诊断性刮宫,取内膜组织进行活检评估疗效。

1.4 观察指标

1.4.1 子宫内膜厚度 治疗前、治疗后3个月通过妇科阴道超声检查,了解两组子宫内膜厚度的变化情况。

1.4.2 临床效果评估 治疗后3个月、6个月通过内膜活检,了解两组患者子宫内膜病理情况。评价标准[7]:完全缓解:病变完全消失,无任何子宫内膜增生,间质蜕膜样变;部分缓解:子宫内膜病理级别降低;病情稳定:子宫内膜病变较治疗前无变化;病情进展:子宫内膜发生癌变。以治疗6个月后的内膜病理结果为准。有效=完全缓解+部分缓解,无效=病情稳定+病情进展。

1.4.3 药物不良反应 观察两组有无头晕、恶心呕吐、体重增加、肝肾功能异常等不良反应。

1.4.4 Western blot检测两组患者内膜组织内COX-2蛋白的表达 于用药前、治疗6个月诊刮时收集部分内膜组织(对照组、用药前后研究组)中的总蛋白,进行过电泳、转膜,在室温封闭后加入稀释的一抗,在4℃的条件下孵育过夜,而后进行洗膜,加入稀释的相应二抗,在室温下孵育1 h,通过最后ECL显影成像,内参为β-actin。

1.5 随访

按照2017年子宫内膜增生的中国专家共识,对治疗9～12个月后病情稳定或进展者建议行手术治疗;对完全缓解者建议尽快妊娠或转诊至辅助生殖中心进行助孕,若暂无妊娠打算,则予以放置左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)治疗,并每6个月左右行诊刮1次评估子宫内膜情况;对部分缓解者继续按照本研究方案用药及随访。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 两组治疗前后子宫内膜厚度比较

治疗前两组患者的子宫内膜厚度比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组的子宫内膜厚度均降低,且研究组的子宫内膜厚度低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),详见表1。

表1 两组治疗前后子宫内膜厚度比较

2.2 两组治疗效果比较

两组患者治疗后,研究组有效率高于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05),详见下页表2。

表2 两组治疗效果比较[例(%)]

2.3 两组不良反应发生率比较

治疗结束后,两组均发现有1例患者出现肝功能轻度异常(转氨酶轻度上升,但均<60 U/L)。没有出现严重的与药物有关的不良反应。两组患者不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05),详见下页表3。

表3 两组不良反应发生率比较[例(%)]

2.4 两组治疗前后COX-2蛋白的表达比较

两组治疗前COX-2蛋白表达比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后研究组COX-2蛋白与用药前研究组及治疗后对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。 详见下页表4。

表4 治疗前后COX-2蛋白的表达比较

2.5 随访情况

在研究组完全缓解30例中已有21例转诊至生殖中心进行妊娠指导及治疗,有9例暂无妊娠计划,其中5例予以放置 LNG-IUS,有4例不愿置环而予以孕激素后半周期治疗;部分缓解及稳定患者则继续同前服药及随访。截止目前研究组中稳定患者已转为完全缓解,已有4例自然妊娠、2例通过IVF-ET成功妊娠。子宫内膜病变均未出现复发及进展。

在对照组完全缓解28 例中已有22例转诊至生殖中心进行妊娠指导及治疗,6 例患者暂无妊娠计划,予以放置 LNG-IUS后定期门诊随诊;截止目前对照组中有3例通过IVF-ET成功妊娠,2例自然妊娠,有1例稳定患者经12个月的随访子宫内膜病变未逆转,已行子宫切除,1 例患者备孕期复发,再次接受原方案治疗。子宫内膜病变未有进展者。

3 讨论

子宫内膜增生是很常见的妇科疾病,主要与体内雌孕激素失衡有关[8],雌激素长期单一地刺激子宫内膜而无孕激素对抗,从而引起子宫内膜增厚[9],临床常表现为异常子宫出血。其中EAH属于子宫内膜癌的癌前病变,若不及时治疗,将有进展为子宫内膜癌的风险[10]。针对该病的治疗方案有手术治疗和药物治疗两种,若患者没有生育要求,首选治疗方式为全子宫切除。而对于年轻女性,很多都有生育要求或不愿切除子宫,特别是国家生育政策放开后,部分患者保留生育功能的愿望强烈,对于这部分人群可以考虑药物保守治疗[11]。

针对EAH患者的药物保守治疗,临床推荐口服高效孕激素和放置LNG-IUS。其作用机制主要是降低雌激素受体水平、阻止雌激素与其受体结合、限制机体合成和利用雌激素,最终使子宫内膜发生转化。有研究将高效孕激素应用于24例EAH患者,发现有效率达83.33%[12],本研究中对照组经口服高效孕激素后,其有效率在80%左右,与报道大体相符。同时有文献报道,有部分患者对孕激素敏感性不高甚至无反应,在治疗过程中出现病情进展[13]。因此,如何找到增强孕激素疗效的治疗方案是目前亟待解决的问题。

COX-2是一种限速酶,参与前列腺素的合成,能调控细胞凋亡、参与肿瘤细胞的增殖分化、促进新生血管形成。在正常的生理细胞中,COX-2不表达或者低表达,而在多种恶性肿瘤或癌前病变细胞中呈高表达,如结直肠癌、卵巢癌、肺泡上皮不典型增生等[14]。有文献报道,COX-2 在正常子宫内膜中不表达,而在EAH、子宫内膜恶性肿瘤中为高表达状态,且表达量随着子宫内膜病理的升级逐渐升高[15],说明COX-2参与了子宫内膜病变的发生发展。因此有学者认为,COX-2抑制剂作为靶向治疗药物,在EAH乃至子宫内膜癌的治疗方面前景巨大[16]。维生素E是一种脂溶性维生素,有8种存在形式,在人体内含量最高的是α-生育酚[17],它具有抗氧化、抗炎症及免疫调节功能,除了能改善妊娠结局外,还对多器官或组织具有保护作用。有研究显示,维生素E可以通过抑制COX-2来发挥抑制炎症和抗肿瘤的作用,可以预防早期癌症的发生[18]。有学者将子宫内膜癌患者和相同数量的对照组进行了调查研究,发现补充维生素E能够明显降低子宫内膜癌的发生风险[19]。故本研究在口服高效孕激素的同时服用维生素E,发现研究组治疗后的子宫内膜厚度小于对照组,差异有统计学意义。同时研究组的治疗有效率与对照组比较,差异无统计学意义,但研究组有效率较对照组有所提高。进一步选取对照组、用药前后的研究组内膜组织,用Western blot法检测COX-2蛋白的表达情况,结果提示研究组中COX-2蛋白的表达水平明显下调,进一步证实维生素E能够抑制子宫内膜增生细胞中COX-2的表达,最终能够增强子宫内膜对高效孕激素的反应度,提高疗效。

综上,对于有强烈保留生育能力愿望的EAH患者,采取高效孕激素治疗是目前临床公认的治疗手段。但在实际临床工作中会遇到部分治疗效果不佳甚至内膜癌变的情况,在本研究中,将维生素E与高效孕激素联合,发现其有利于子宫内膜病变的逆转,但差异无统计学意义,分析原因可能是所收集的样本量偏小,随访时间不长,后续研究将增加样本量、继续对现有病例进行随访,进一步观察其对子宫内膜病变的逆转效果,同时将开展维生素E与孕激素的具体关系、调控COX-2的具体信号通路等研究。