应用GAMLSS方法构建1～16岁儿童青少年扰动系数参考值的横断面调查

幸奠伟 周硕彦 王宸浩 蒋文良 金 萍 石 艳 赵安玲 王道聪 方 芳 符跃强 许 峰

无创脑水肿动态监护仪是采用生物电阻抗技术(EIT)和生物电磁场原理对颅内情况进行动态监测的一种设备,为我国自主创新。脑电阻抗是反映人脑组织电特性的稳定物理参数,可用于监测患者脑组织中液体的变化[1]。EIT虽对颅内液体的间质液空间监测更为敏感[2],但也可用于检测细胞肿胀或细胞毒性水肿的程度[3]。CT和MR虽可以准确构建脑水肿或出血的图像,但难以频繁监测其变化[4]。在颅内液体分布成像研究中,与金标准脑室造影相比,EIT的空间分辨率和定量精度还需要提高。扰动系数(DC)是无创脑水肿动态监护仪主要的监测参数[5]。无创脑水肿动态监护仪通过对患者头部外加交流电场激励,产生频率10～100 K的正弦电磁波,电磁波在大脑组织传递过程中衰减程度、幅值、速度、时差改变的集成,并根据模型计算其DC值,可反映病变对电磁场的干扰程度。无创脑水肿动态监护仪可以实现无创、床旁、连续、实时监测,已广泛应用于成人脑积水、脑出血、卒中等[6-8],但国内外尚无儿童青少年DC参考值区间[9]。本研究基于位置、尺度、形状广义的可加模型(GAMLSS)探讨1～16岁无颅脑损伤的儿童青少年DC的参考值区间,为儿童青少年颅脑损伤的临床应用提供正常值标准。

1 方法

1.1 研究设计 多中心前瞻性横断面调查。本研究以重庆医科大学附属儿童医院(我院)为总中心,招募幼儿园、小学和医院体检的1～16岁无颅脑损伤的儿童青少年,采用无创脑水肿动态监护仪监测获取DC值。将年龄作为自变量,通过GAMLSS法建立不同年龄的DC百分位数参考值。

1.2 伦理、知情同意和注册 本研究经我院伦理审查委员会批准(批准文号:2021-89),于中国临床试验注册中心注册(注册号:ChiCTR2100045086)。所有研究对象在纳入前均获得患儿及家长知情同意,并签署知情同意书。

1.3 样本量估算 为保证GAMLSS法拟合曲线模型的平滑和精确度,采用贝叶斯信息准则(SBC)判断模型优劣的条件下,样本量需符合log(n)>3的条件,即在样本量>1 000时可满足拟合要求[10]。

1.4 抽样方法 2020年3月至2023年3月在重庆市、四川省、深圳市6家医院招募体检的健康儿童青少年。同时选取四川省和深圳市2所幼儿园和小学,采取分层抽样法,以年级为分层、以班级为单位招募健康儿童。

1.5 纳入标准 ①年龄1～16岁,性别不限;②体格和智力发育无异常;③无窒息缺氧、脑炎、脑膜炎、晕厥、惊厥、颅脑外伤、颅内占位、脑积水、脑水肿、脑出血、脑萎缩、严重脏器功能损害、慢性疾病史;④无遗传代谢性疾病及相关家族史;⑤监测时无头痛、呕吐、呼吸困难、烦躁及意识障碍。

1.6 排除标准 ①颅骨表面皮肤有破口;②颅内有金属植入;③对电极片过敏;④无法配合完成监测。

1.7 监测方法 采用无创脑水肿动态监护仪(重庆博恩富克医疗设备有限公司,BORN-BE-Ⅳ型)进行监测。剃除双侧耳廓上方的头发,使用70%～75%乙醇消毒备皮区域,在两侧备皮区域分别粘贴两枚专用电极片。每次监测前检查电极片的完整性和有效期,将电极片连接数据线,录入受试者信息(年龄、性别、身高、体重、头围),对每位受试者进行1次监测,持续15 min,监测过程中每40 s自动生成一个DC值,取DC均值作为受试者的最终DC值。

1.8 质量控制 ①各中心均指派固定的监测人员进行监测并进行数据读取与记录;②由总中心派研究人员到各分中心对每位监测人员进行统一的标准和方法培训;③各中心的无创脑水肿监护仪均采用BORN-BE-Ⅳ型,且为统一系统版本。

1.9 年龄分组 按每一岁进行年龄分组,如1岁组指≥1岁且<2岁,以此类推。

1.10 统计学方法 各分中心每月通过邮件上传数据至总中心。监测数据由双人双遍录入Excel表格中,并进行一致性核对。按照Dixon[11]提出的D/R比率即1/3规则建议剔除离群值。采用SPSS 23.0软件进行统计分析。计数资料采用n(%)表示,计量资料采用xˉ±s表示。不同性别间比较采用独立样本t检验,不同年龄组之间的比较采用方差分析,组间两两比较采用LSD法。相关性分析采用散点图和Loess局部加权非参数回归曲线表示。通过GAMLSS法拟合不同年龄儿童青少年DC百分位数曲线图,并分别计算不同年龄组儿童青少年对应的不同百分位数DC值。通过SBC和Q-Q图选择最终的分布类型和拟合模型,采用R 4.2.1中GAMLSS程序包(5.4-12版本)实现GAMLSS。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本人口学特征 共招募1 295名儿童青少年,排除颅骨表面皮肤破损5名、颅内有金属植入2名、对电极片过敏7名、因哭闹不配合中途退出11名,剔除数据离群值23名,最终1 247名无颅脑损伤儿童青少年进入本研究。男787名(63.1%),女460名;平均年龄(5.9±3.3)岁。

2.2 不同性别、年龄组儿童青少年DC水平 本研究7岁以上各年龄组样本量较少(10～87例),根据文献[9]结果,儿童青少年DC水平随年龄增长而增长,年龄>5岁后,DC值逐渐趋于稳定,故本研究在构建均数和标准差时将7～8岁合并为～8岁组,9～16岁合并为～16岁组。

表1显示实际年龄分组男、女性DC水平。在总体人群中,5岁及以下年龄组间差异均有统计学意义,5岁以上各年龄组DC均值差异无统计学意义,且具有很好的稳定性,DC水平为107.2±12.6。在总体人群中,男、女性DC水平分别为99.9±16.8和98.0±17.0,差异无统计学意义(P=0.051);各年龄组男女DC差异均无统计学意义。

表1 不同年龄和性别儿童青少年扰动系数水平

2.3 相关性分析 分别绘制DC与年龄、体重和头围的散点图及Loess局部加权非参数回归曲线(图1),结果显示,当年龄<5岁(图1A)、体重<18.0 kg(图1B)和头围<51.0 cm(图1C)时,DC与年龄、体重和头围均呈正相关(r分别为0.663、0.454和0.474);反之,当年龄≥5岁、体重≥18.0 kg和头围≥51.0 cm时,DC变化均不明显,逐渐稳定于107左右。根据我国九市7岁以下儿童体格发育调查结果[18],本研究结果显示的头围和体重截点符合正常儿童在该年龄组的发育特点,提示年龄是头围和体重的主导因素,故仅依据年龄行DC百分位数曲线拟合。

图1 Loess局部加权非参数回归曲线

2.4 GAMLSS法构建百分位数曲线 在总体人群的GAMLSS结果中,BCCG分布的拟合度均优于BCPE分布。BCCG分布的模型残差Q-Q图、理论百分位数和样本的百分位数几乎落在同一直线上,残差分布均匀。

无论是散点图还是GAMLSS拟合曲线均显示>5岁DC有更好稳定性,故以实际年龄数据的分布模型拟合曲线,并计算各年龄组的百分位数值,在GAMLSS法构建百分位数曲线时按照每一岁展示了百分位数值。采用GAMLSS法建立不同年龄儿童青少年DC水平的P1、P5、P10、P25、P50、P75、P90、P95、P99百分位数曲线(图2)和百分位数表(表2)。

图2 1～16 岁儿童青少年扰动系数百分位数曲线

表2 1～16岁儿童青少年扰动系数百分位数参考值

3 讨论

无创脑水肿动态监护仪是一种基于EIT和电磁原理对颅内情况进行监测的无创设备。成人研究中,DC>155提示高阻抗异常,可能存在血肿或肿物,并与其体积呈正相关;DC<115提示低阻抗异常,可能存在水肿或积水,并与其体积呈负相关[13]。但是至今国内外无儿童青少年的DC正常参考值。

GAMLSS法目前在绘制儿童青少年身高、血压、维生素A水平等指标的百分位数曲线和参考值标准中广泛应用[14-18]。本研究采用GAMLSS法拟合了1～16岁儿童青少年DC的百分位数曲线图,并通过Loess局部加权非参数回归曲线探讨年龄与DC的关系。总体上,年龄<5岁时,DC水平随年龄增加呈上升趋势,两者呈正相关(r=0.663);≥5岁各年龄组儿童青少年DC水平的差异均无统计学意义(P>0.05),DC水平稳定于107左右,与赖寒等[9]的研究发现DC与年龄的变化趋势一致。可能的原因是随着年龄的增长,儿童颅内含水量下降,导致生物电阻抗升高,还需更多基础研究证实。

本研究中儿童青少年DC水平随年龄、体重、头围的变化趋势与赖寒等[9]研究一致,但本研究不同年龄组儿童青少年DC水平较赖寒等[9]获得的DC值低,考虑与本研究所使用的设备系统版本有关,新版本调整基线参数后更适用于儿童青少年。

本研究的局限性:①7岁以上年龄组儿童青少年样本量较少,在拟合百分位数曲线时为保证拟合结果的精确度,故仅对总体人群DC水平进行拟合,但由于大年龄组样本量较少,仍会影响该年龄组百分位数曲线拟合精度。②本研究虽为多中心研究,但参与中心主要为西南地区,不同族群、不同地区海拔、纬度等差异对DC水平可能产生影响,因此还需要更多地区、更多单位的参与,从而建立更准确的中国儿童青少年DC参考区间及百分位数曲线。