首发精神分裂症病人性激素水平对其认知功能的影响

刘 彩，郎小娥，栗恺雯，郝 萌

1.山西医科大学第一临床医学院，山西 030001；2.山西医科大学第一医院

精神分裂症是一种疾病机制尚不清楚的重性精神障碍，其临床症状主要包括阳性症状（幻觉、妄想、行为怪异及兴奋话多等）、阴性症状（意志减退、快感缺失、情感匮乏、社交退缩及言语方面受损等）及认知功能障碍，认知功能障碍又被认为是继阳性和阴性症状之外的核心症状，且认知功能障碍是导致该病致残率高、自杀率高、疾病负担重、预后差的主要原因之一。神经发育异常模型认为，精神分裂症病人在发病之前即存在认知功能障碍[1]，且在发病之后仍持续存在[2]，几乎贯穿疾病全程，严重影响了病人的日常生活及社会生存能力，同时给病人的家庭及社会造成很大的经济负担。既往研究表明，约85%的精神分裂症病人存在认知功能障碍[3]，且各种治疗对认知功能障碍的疗效不佳[4]。因此，寻找与精神分裂症病人认知功能障碍相关的生物学指标对病人病情的改善及预后具有重要意义。目前有关精神分裂症病人认知功能障碍的机制尚不清楚，很多学者探讨了血清性激素水平对精神分裂症病人认知功能的影响。Zhang 等[5]通过动物模型发现，雌激素缺乏可以导致认知功能障碍；Bagit 等[6]发现，雌激素可以通过调节脑源性神经营养因子(BDNF)在神经元中的作用，间接地影响认知功能。有关雄激素对认知功能的影响的研究多涉及男性，雄激素（主要指睾酮）并不参与女性认知功能的调控，Islam 等[7]在一项用睾酮治疗女性性功能障碍的研究中并没有发现睾酮对女性认知功能的影响。目前，有关催乳素与精神分裂症的关系研究多集中于抗精神病药物所致的高催乳素血症，而有关孕酮、卵泡刺激素及黄体生成素对认知功能影响的研究报道较少。因此，对精神分裂症病人认知功能障碍与性激素之间关系的研究有望为未来的诊疗及相关研究提供新的思路，本研究旨在探讨首发精神分裂症病人性激素水平对其认知功能的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象

选择2019 年2 月—2022 年10 月就诊于山西医科大学第一医院精神卫生科门诊的172 例首发精神分裂症病人作为研究对象，根据性别分为男性组（83 例）和女性组（89 例）。纳入标准：符合美国精神障碍诊断与统计手册第5 版（DSM-5）中精神分裂症诊断标准；首次发病，症状持续时间≤60 个月；未接受过任何治疗；阳性与阴性症状量表（PANSS）评分≥60 分；年龄18～45 岁，右利手。排除标准：严重内分泌疾病、贫血或者血液病；妊娠期或哺乳期妇女；有药物、酒精滥用史或依赖史；合并其他精神疾病、神经系统疾病或心脑血管等疾病。所有研究对象均在家属指导下签署了知情同意书，研究方案已经通过山西医科大学第一医院伦理委员会批准。

1.2 资料收集方法

收集病人的一般资料，包括年龄、性别、首次发病年龄、病程、受教育年限。由2 名经过一致性培训的主治医师职称以上的精神科医生收集PANSS 评分，采用重复性成套神经心理状态测验（RBANS）评估病人的认知功能，该测验包括12 个测试任务，评定即刻记忆（词汇记忆、故事复述）、延时记忆（词汇回忆、词汇再认、故事回忆、图形回忆）、视觉广度（图形临摹、线条角度）、注意（数字广度、数字编码）及语言功能（图片命名、语义流畅）5 个领域的神经心理功能情况，测试得分越高说明认知功能越好。抽取研究对象早晨空腹静脉血，测定其血清雌二醇、孕酮、睾酮、卵泡刺激素、黄体生成素、催乳素水平。实验室指标采用美国贝克曼库尔特公司生产的DXⅠ800A 免疫分析仪器及其配套试剂盒测定。所收集的资料均经统一编号后录入电脑，并经双人核对，保证数据录入的准确性。

1.3 统计学方法

采用IBM SPSS 25.0 软件进行统计学分析。符合正态分布的定量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，非正态分布的定量资料用中位数(四分位数)[M(P25,P75)]表示，组间比较采用非参数检验。采用Spearman 相关分析法分析血清性激素水平与RBANS 评分的相关性。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般人口学资料比较（见表1）

表1 两组一般人口学资料比较

2.2 两组血清性激素水平比较（见表2）

表2 两组血清性激素水平比较

2.3 两组RBANS 评分比较(见表3)

表3 两组RBANS 评分比较 单位：分

2.4 两组血清性激素水平与认知功能的相关性 （见表4）

表4 两组血清性激素水平与RBANS 评分的相关性（r 值）

2.5 两组性激素水平与认知功能的偏相关分析

通过偏相关分析控制年龄、首次发病年龄、受教育年限因素，男性组血清催乳素水平与认知功能的图形临摹呈负相关（P＜0.01），血清黄体生成素水平与认知功能的图片命名呈正相关（P＜0.05）；女性组血清雌二醇水平与认知功能的即刻记忆、延时记忆维度及认知总分仍呈正相关（P＜0.01），血清卵泡刺激素水平与认知功能的故事复述、故事回忆呈负相关（P＜0.05），血清孕酮水平与认知总分呈正相关（P＜0.05），血清催乳素水平与认知功能的语言功能维度仍呈负相关（P＜0.05）。详见表5。

表5 两组血清性激素水平与RBANS 评分的偏相关分析（r 值）

3 讨论

精神分裂症病人的认知功能障碍涉及记忆、注意、语言、视觉空间等多个维度，常常导致病人的社会功能严重受损，因此认知功能障碍逐渐成为判断精神分裂症病人预后的关键因素之一[8]。本研究结果显示，首发精神分裂症病人认知功能障碍存在性别差异，男性病人认知功能的语言维度较女性更差，但是男性病人认知功能的延时记忆维度却优于女性，这可能与不同性别病人的血清性激素水平相关。目前，精神分裂症病人存在认知功能障碍已得到专家学者的证实，但其发病机制尚不明确，很多学者都在探讨精神分裂症病人认知功能障碍与性激素水平的关系，但研究结果不尽相同。研究指出，精神分裂症病人的认知功能障碍受雌激素水平的影响[9-11]，认为认知功能主要与大脑前额叶皮质、海马、杏仁核等脑区相关，而雌激素又对上述脑区有益[12]，可能是因为上述区域存在雌激素受体，从而对认知功能起到保护作用。也有研究发现，精神分裂症病人BDNF 水平明显下降，并且BDNF 水平下降越明显，认知功能受损越严重[13]。美国国立精神卫生研究所（NIMH）科学家进一步研究发现，雌激素波动能引起具有共同基因女性的关键大脑记忆环路的非典型运行，而人类特有的编码BDNF 又是该环路运转中的关键化学信使，因此猜测雌激素可能通过与BDNF 的基因相互作用而调整环路功能，并经过试验证实了该猜测[14]。

本研究结果显示，女性首发精神分裂症病人的血清雌二醇水平与认知功能的即刻记忆、延时记忆维度得分呈正相关，血清卵泡刺激素水平与认知功能的即刻记忆维度得分呈负相关，可能是因为其下丘脑-垂体-性腺轴（HPG）激素紊乱相关，雌激素分泌减少，通过负反馈调节机制，从而使卵泡刺激素、黄体生成素升高。而血清催乳素水平与认知功能的语言维度得分呈负相关，在控制年龄、首次发病年龄、受教育年限因素后，上述相关性仍存在；男性病人在控制年龄、首次发病年龄、受教育年限因素后发现血清催乳素水平与认知功能的图形临摹得分呈负相关。目前，关于精神分裂症病人血清催乳素水平与认知功能障碍关系的研究结果不一致。催乳素是由垂体分泌的一种激素，其释放受多种内分泌激素和神经递质的调控。有研究未发现首发精神分裂症病人血清催乳素水平与认知功能之间的关系[15-17]，也有研究发现首发精神分裂症病人的认知功能障碍以及早期临床症状与催乳素水平有关[18]。既往研究发现，HPG 轴可通过调节激素分泌情况影响大脑发育[19]，如月经周期紊乱者在语言功能和记忆方面明显受损[20]，说明首发精神分裂症病人催乳素水平与认知功能障碍有一定联系。精神分裂症病人HPG 轴受到刺激被激活后，导致催乳素水平升高，进而引发很多临床症状，这可能与人体免疫细胞能表达催乳素受体而催乳素又参与免疫调节过程有关。

孕酮作为一种除在卵巢分泌还能在神经系统合成的神经活性甾体类化合物，可通过影响神经系统的结构和功能从而发挥神经营养、抗兴奋性毒性等作用。有研究通过各类动物模型发现，孕酮替代治疗可以促进髓鞘的合成，改善实验动物的空间辨别和学习记忆等神经认知[21]。本研究发现，男性病人的血清孕酮水平与认知功能的数字广度得分呈正相关，女性病人的血清孕酮水平与认知功能总分呈正相关，提示孕酮在减轻精神分裂症病人的认知功能障碍中起到一定作用，有潜在的研究价值。

黄体生成素是一种由腺垂体细胞分泌的促性腺激素，其主要功能是促进性腺分泌性激素，在生殖系统发挥作用。黄体生成素可能对认知功能也有一定的影响，这可能与其受体的分布及表达有关，如与学习记忆相关的脑区（海马区域）存在该受体，该受体通过参与学习记忆相关的信号通路从而对认知发挥一定的调节作用[22]。HPG 轴紊乱可能是精神分裂症病人认知功能障碍的危险因素之一，而黄体生成素在HPG 轴中又有承上启下的作用。本研究未发现女性精神分裂症病人血清黄体生成素与认知功能有关，在男性病人中，控制年龄、首次发病年龄、受教育年限后，发现血清黄体生成素水平与认知功能的图片命名得分呈正相关，有关血清黄体生成素对精神分裂症病人认知功能的影响仍需更多的研究证实。

睾酮的分泌场所主要分布在女性卵巢或者男性睾丸，肾上腺也会分泌少量的睾酮。睾酮是一种非常重要的性激素，其与认知功能的关系又非常复杂，正常情况下，男性的睾酮水平会随着年龄增加逐渐下降。随着年龄的增加，认知功能下降也是一个必然结果，既往有关首发精神分裂症病人认知功能与睾酮关系的研究结果不尽相同。本研究结果还显示，男性精神分裂症病人血清睾酮水平与认知功能的视觉广度维度呈正相关。Wessels 等[23]研究发现，在与记忆力和学习能力有关的脑区，如果睾酮水平适当，可增强神经细胞活性，抑制神经细胞死亡，从而发挥神经保护作用。

4 小结

本研究尚存在一定不足：首先，缺乏健康对照组，在今后的研究中应建立健康对照组；其次，由于研究对象资料收集困难，未对女性月经周期进行详细记录，今后应进一步完善；最后，本研究属于横断面研究，将来应进行纵向研究，动态探讨血清性激素水平对认知功能的影响。