中药高位保留灌肠预防内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎的Meta 分析

高 霞，王林恒，孟 捷

随着内镜逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP） 在世界范围内广泛开展以及内镜技术的更新与发展，ERCP目前已成为诊治胆总管结石、胆管狭窄、急性胆源性胰腺炎、胰管结石等胰胆疾病的重要方法[1-2]。因其技术难度大，操作风险高，术后可能发生多种不良反应，其中最常见且最严重的并发症为ERCP 术后胰腺炎（post-ERCP pancreatitis，PEP）[3-4]。有研究表明PEP 发生率为2%～10%，在高危人群中可高达30%～50%，5%的患者可能因此发生致命性损伤，可导致约1%的患者死亡[5]。目前，欧洲内镜协会将术前直肠给予100 mg 双氯芬酸或吲哚美辛栓剂塞肛作为首选推荐的PEP 预防用药[3]，但此类药物具有损伤胃肠道、心血管、肝脏、肾脏、大脑的风险[6]。因此探索更加优化的预防和治疗方案已成为临床热点方向。本研究团队前期研究发现，ERCP 术前予中药清胰利胆汤低位保留灌肠可以减少PEP 及内镜逆行胰胆管造影术后高淀粉酶血症(post-ERCP hyperamylasemia，PEH)的发生，且疗效与吲哚美辛术前塞肛相当[7]。进一步查阅文献发现，与低位保留灌肠相比，中药高位保留灌肠因保留时间长、药物接触吸收面积大而能取得更好疗效[8]。为进一步客观评价其疗效，本研究对国内外现有随机对照研究(RCT)文献进行Meta 分析，为临床防治PEP 提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 中、英文RCT 文献。

1.1.2 研究对象 符合ERCP 适应证，且无慢性胰腺炎病史，不限国家、种族、年龄、性别。

1.1.3 干预措施 试验组给予中药高位保留灌肠（插管深度25～30 cm）联合西医常规治疗；对照组给予西医常规治疗或西医常规治疗联合0.9%氯化钠溶液保留灌肠。

1.1.4 结局指标 PEP 发生率，PEH 发生率（诊断标准参照2014 年欧洲胃肠镜内窥镜学会发布的指南[9]），血清淀粉酶（AMS）、白细胞介素（IL）-6 水平，住院时间，住院费用。

1.2 排除标准 1）治疗措施联合其他中医治疗方法（如中药口服、穴位贴敷、耳穴压丸、针灸等）；2）会议文献，经验总结等；3）研究结果缺失，无法获取完整数据的文献；4）同一研究团队重复发表的文献。

1.3 文献检索策略 计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、中国知网、维普数据库、万方数据库和中国生物医学文献服务系统数据库，搜集关于中药高位保留灌肠预防ERCP 术后胰腺炎疗效和安全性的RCT 研究，检索时限均从建库至2022年12 月9 日。中文检索词包括：内镜逆行胰胆管造影、胰腺炎、灌肠等；英文检索词包括：endoscopic retrograde cholangiopancreatographies、ERCP、post -ERCP pancreatitis、pancreatitis、enema 等。

1.4 文献筛选及资料提取 由2 名研究者独立筛选文献，提取数据资料，对于报告不完整的数据资料，则通过联系作者补充完整，然后交叉核对数据，如遇分歧，则通过讨论或与第3 位研究者讨论解决。资料提取内容包括：1)基本信息：文献的题目、第一作者、发表时间等；2)基线特征：试验组和对照组的样本量、年龄、性别等；3)干预措施：中药类别、插管深度、给药时机及疗程等；4)评估偏倚风险的关键要素；5)研究所涉及的结局指标数据。

1.5 纳入文献的偏倚风险评价 由2 名研究者按照Cochrane 手册独立对纳入的研究进行偏倚风险评价，如遇分歧，则通过咨询第3 位研究者讨论解决。

1.6 统计学分析 采用Stata 15 软件进行统计分析，二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）为效应分析统计量，连续性变量采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，当结局指标测量单位不同时采用标准化均数差（standardized mean difference，SMD），所有效应量计算其95%可信区间（CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小，若异质性低（P≥0.10 且I2≤50%），采用固定效应模型进行Meta 分析；若异质性高（P<0.10 或I2>50%），则通过亚组分析、Meta 回归和敏感性分析推断异质性来源，进一步分析和排除明显临床异质性的影响后，采用固定效应模型进行Meta 分析；如果仍无法判断异质性来源，则选用随机效应模型分析，Meta 分析的水准设为α=0.05。采用Egger’s 检验分析纳入研究是否存在发表偏倚，P＞0.05 表示无发表偏倚，P＜0.05 表示可能存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 初筛共获得109 篇文献，经逐层筛选后，最终共纳入6 个研究，文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征 纳入文献共有679 例患者，其中试验组340 例，对照组239 例，试验组与对照组组间基线一致（P>0.05），具有良好的可比性。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果 本研究共纳入6 个RCT 研究，有4 篇提及采用随机数字表，1篇仅提及“随机”，1 篇按就诊顺序随机，仅1 个研究提及单盲，其余研究分配隐藏和盲法缺失，结果数据完整，但选择性结果报告和其他偏倚情况均未报告，见表2。

表2 纳入研究的偏倚风险评价结果

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 PEP 发生率 6 个研究[10-15]报告了PEP 发生率，各研究间的异质性无统计学意义（I2＝0%，P＝0.713），选择固定效应模型进行Meta 分析。Meta 分析结果显示，中药高位保留灌肠组PEP 发生率低于对照组，差异有统计学意义（OR=0.27，95%CI[0.13，0.54]，P＜0.001）（图2）。纳入研究经过敏感性分析后的OR 和95%CI 无明显变化，表明Meta 结果较可靠。

图2 PEP 发生率的森林图

2.4.2 PEH 发生率 5 个研究[11-15]报告了PEH 发生率，各研究之间的异质性无统计学意义（I2＝0%，P＝0.559），选择固定效应模型进行Meta 分析。Meta 分析结果显示，中药高位保留灌肠组PEH 发生率低于对照组，差异有统计学意义（OR=0.29，95%CI[0.19，0.44]，P＜0.001）（图3）。敏感性分析显示合并结果稳健。

图3 PEH 发生率的森林图

2.4.3 血清AMS 水平 根据术后检测时机进行亚组分析，2 个研究[11,15]报告了术后3 h血清AMS 水平，各研究之间的异质性不具有统计学意义（I2＝0%，P＝0.581），选择固定效应模型进行Meta 分析，结果显示，中药高位保留灌肠组术后3 h 血清AMS水平低于对照组，差异有统计学意义（SMD=-0.51，95%CI[-0.85，-0.17]，P=0.003）（图4），敏感性分析显示合并结果比较稳定。

3 个研究[12-14]报告了术后6 h 血清AMS 水平，各研究之间的异质性较大（I2＝83.4%，P＝0.002），以中药灌肠保留时间、首次灌肠时机、随机方法为协变量，以SMD 为应变量，进行Meta 回归分析，模型无统计学意义，3 种协变量对合并效应量的影响均无统计学意义，因无法解释异质性来源，选择随机效应模型进行Meta 分析，结果显示，中药高位保留灌肠组术后6 h 血清淀粉酶水平均低于对照组，差异有统计学意义（SMD=-1.15，95%CI[-1.72，-0.59]，P＜0.001）（图4），敏感性分析显示合并结果比较稳健。

4 个研究[11-13,15]报告了术后12 h 血清AMS 水平，各研究之间异质性较大（I2＝97.9%，P＜0.001），以中药灌肠保留时间、首次灌肠时机、随机方法为协变量，以SMD 为应变量，进行Meta 回归分析，提示首次灌肠时机和随机方法可能是导致异质性的来源，发现删除导致异质性的潘庆华等[12]研究后，异质性明显减小（I2＝0%，P＝0.395），且敏感性分析发现剔除该研究后，合并效应量发生了统计学意义上的改变，故在删除这项研究后选择固定效应模型进行Meta分析，结果显示，中药高位保留灌肠组术后12 h 血清淀粉酶水平均低于对照组，差异有统计学意义（SMD=-0.69，95%CI[-0.98，-0.40]，P=0.003）（图4）。

5 个研究[11-15]报告了术后24 h 血清AMS 水平，均提示各研究之间的异质性较大（I2＝96.2%，P＜0.001），以中药灌肠保留时间、首次灌肠时机、随机方法为协变量，以SMD 为应变量，进行Meta 回归分析，提示随机方法对合并效应量的影响有统计学意义（P=0.035），任逸东等[13]研究可能是导致异质性的来源，去除该研究后，剩余4 个研究之间的异质性仍然较大（I2＝96.6%，P＜0.001），选择随机效应模型进行Meta 分析，结果显示，中药高位保留灌肠组术后24 h血清淀粉酶水平均低于对照组，差异有统计学意义（SMD =-1.91，95%CI[-3.16，-0.66]，P=0.003）（图4），敏感性分析提示合并结果稳定性良好。

2.4.4 术后24 h 血清IL-6 水平 2 个研究[13-14]报告了术后24 h 的血清IL-6 水平，各研究之间的异质性无统计学意义（I2＝0%，P＝0.738），选择固定效应模型进行Meta 分析，结果显示，中药高位保留灌肠组术后24 h 的血清IL-6 水平低于对照组，差异有统计学意义（SMD =-1.26，95%CI[-1.61，-0.91]，P＜0.001）（图5）。敏感性分析显示合并结果稳定性较好。

图5 术后24 h 血清IL-6 水平的森林图

2.4.5 住院时间 4 个研究[11-13,15]报告了住院时间，各研究之间的异质性较大（I2＝85.6%，P＜0.001）。以中药灌肠保留时间、首次灌肠时机、随机方法为协变量，以SMD 为应变量，进行Meta 回归分析，模型无统计学意义，3 种协变量对合并效应量的影响均无统计学意义，异质性来源得不到合理解释，选择随机效应模型进行Meta 分析，结果显示，试验组住院时间少于对照组，差异有统计学意义（SMD =-1.13，95%CI[-1.70，-0.56]，P＜0.001）（图6）。敏感性分析显示合并结果稳定性较好。

图6 住院时间的森林图

2.4.6 住院费用 2 个研究[11,15]报告了住院时间，各研究之间的异质性无统计学意义（I2＝0%，P＝0.818），选择固定效应模型进行Meta 分析，结果显示，中药高位保留灌肠组住院费用少于对照组，差异有统计学意义（OR=-0.41，95%CI [-0.75，-0.07]，P=0.017）（图7）。敏感性分析提示合并结果稳健性良好。

图7 住院费用的森林图

2.4.7 不良反应 仅3 篇研究[11,13,15]对不良反应进行了描述，均未做统计学分析。陈洁等[11]研究出现3例水样便，2 例出现下腹部不适。任逸东等[13]研究出现2 例大便质稀。熊伟等[15]研究出现2 例水样便，2例下腹部闷胀不适，16 例大便次数增多（2～3 次/d），且上述症状都比较轻微，患者均可耐受。

2.4.8 发表偏倚 将纳入研究数量最多的“PEP 发生率”这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，Begg’s 检验结果显示P=0.729，提示存在发表偏倚的可能性较小（图8）。

图8 PEP 发生率的漏斗图

3 讨论

根据发病部位和临床症状特点，将PEP 归属于传统医学“腹痛”“脾心痛”“胰瘅”等范畴。结合中医对急性胰腺炎发病机制的认识，PEP 的发生与胆石虫积、暴饮暴食及情志等因素有关，根据宋代陈无择三因学说，ERCP 为侵入性操作，当属虫兽、金创、房事一类，为不内外因，夹杂操作过程中的感染、化学损伤等因素，损伤胰胆脉络，脉络损伤则为瘀，导致气血运行不畅，气为血之帅，血为气之母，气行则血行，气滞则血瘀，气机阻滞，胰液疏泄失常，夹杂平素饮食不节，情志失调等因素，导致湿、热、瘀、毒蕴结中焦，而脾胃为气机升降之枢纽，六腑以通为用，以降为顺，若中焦湿热瘀毒阻滞脏腑气机，腑气不通，不通则痛[16-17]。中医辨证治疗主以清肝利胆、清热祛湿、祛瘀通腑等为主。《中国急性胰腺炎诊治指南（2021）》[18]明确指出大黄、芒硝及其复方制剂如清胰汤、承气汤等能有减轻临床症状和促进胃肠功能恢复，给药方式包括口服、外敷和灌肠[16]。其中中药灌肠是胰腺炎常用外治法，传统医学认为肺与大肠相表里，经过肠黏膜吸收后，中药经由肺的宣发肃降功能输送布散于全身，使药物在全身发挥功能。

现代医学认为肠壁黏膜具有丰富的血管和淋巴管，不仅能使中药在肠道快速有效吸收，还能避免胃酸、消化酶对中药有效成分的破坏以及肝脏首过效应对药物的损失，提高生物利用度，充分发挥药效，除此之外，还可以通过中药通腑祛瘀作用促进肠道致病菌和毒素排出体外，从而减轻胃肠负担，促进胃肠功能尽快恢复，同时避免不耐受患者口服中药刺激胰液分泌加重病情[19]。本研究团队前期研究表明自拟清胰利胆合剂灌肠可通过下调IL-6、IL-8 水平，提高血清IL-10 水平，下调炎症反应，拮抗炎症介质的作用，并有效促进腹痛、腹胀症状的缓解[20]；大黄附子汤保留灌肠可能通过诱导肝库弗氏细胞（KCs）向M2 型分化并促进抗炎因子IL-10 的表达来缓解重症急性胰腺炎炎症反应综合征（SIRS）[21]；大承气汤加减灌肠能通过降低腹腔压力从而降低组织器官缺血再灌注损伤，减少脏器功能障碍的发生风险[22]。韩明等[23]通过研究发现，中药可通过改善肠道微循环、抑制上皮细胞凋亡、缩短开放肠内营养时间、调节肠道免疫等途径促进肠黏膜屏障的恢复，从而避免肠道菌群移位和内毒素血症的发生；杨斌等[24]通过研究发现大柴胡汤保留灌肠可通过增加优势菌群、减少致病菌改善肠道菌群的失调，从而控制胰腺炎的加重。可见，中药治疗PEP主要通过调节炎症因子水平、改善微循环、降低缺血再灌注损伤、降低内毒素水平来减轻胰腺组织损伤，同时通过促进肠蠕动、修复肠黏膜屏障和调节肠道菌群促进胃肠功能的恢复并预防PEP 的发生。

本研究采用Meta 分析的方法，首次评价了中药高位保留灌肠预防PEP 的疗效，研究结果表明与西医治疗相比，中药高位保留灌肠联合西医治疗的中西医结合疗法不仅减少了PEP、PEH 发生率，同时在促进血清AMS 水平恢复和下调炎性因子IL-6水平方面具有明显优势，而且明显缩短了患者住院时间和节约了住院成本。不良反应发现中药灌肠会导致大便质稀、大便次数增多以及下腹部不适。然而中医理论认为“六腑以通为用”，胰瘅的总病机为毒瘀互结、腑气不通，治当通腑泻热、除湿散瘀，所以灌肠方剂多含有大黄、芒硝这类味苦性寒中药泻热通便，来荡涤胃肠积滞，兼以泻火解毒，活血化瘀，既能清无形之邪热，又能清有形之瘀滞，使邪热从大便而出，所以大便次数增多和质稀也是通过中医“下法”攻逐邪实，排除积滞的表现，在症状可耐受的情况下也是可以接受的[25]。而下腹部不适大多与灌肠护理过程有关，在临床操作中应当动作轻柔、协助患者取舒适体位，熟练掌握合适的灌肠深度、速度、中药温度以及保留时间等。

本研究通过Q 和I2统计量检验可知PEP 发生率、PEH 发生率、术后3 h 血清AMS 水平、术后24 h IL-6 水平、住院费用结局指标所纳入研究具有同质性，而术后6、12、24 h 血清AMS 水平以及住院时间之间异质性较大，通过Meta 分析发现，中药灌肠保留时间是导致术后12 h 血清AMS 这一结局指标异质性的主要原因，敏感性分析发现剔除相关研究[12]后合并结果统计学方向由无意义变为了有意义，所以延长中药灌肠保留时间≥1 h 可能对促进血清AMS 水平恢复有更好疗效。Meta 分析还表明随机方法是导致术后12、24 h 血清AMS 水平异质性的来源，因此在今后的研究中，应注意加强临床试验方案设计的严谨性，提高方法学质量。通过Meta 回归及敏感性分析均未找到术后6 h 血清淀粉酶水平和住院时间的异质性来源，可能与中药类别、剂量、疗程、操作过程等因素有关。在排除异质性影响后，所有结局指标合并结果的稳健性都较好，提示研究结果比较可靠。根据“PEP 发生率”的Begg’s 检验结果可知本研究存在发表偏倚的可能性较小。

本研究的局限性：1) 纳入的研究方法学质量不高，多数研究存在随机方法、盲法、分配隐藏报道不全的情况，可能导致选择性偏倚；2)部分结果异质性较大，影响Meta 分析结果的准确性；3)多中心、大样本的临床随机对照试验较少，可能存在检验效能不足的问题；4)纳入研究数量较少，每个结局指标涉及的研究个数偏少，可能影响结果分析的准确性。

综上所述，中药高位保留灌肠在预防PEP 方面总体疗效显著，具有良好的安全性，同时还能缩短住院时间和减少住院成本。受纳入文献质量的影响，上述研究结论尚需更多高质量的临床研究予以验证。