连方教授治疗卵巢储备功能减退经验 *

何爱敏 连 方

（1.山东中医药大学中医学院，山东 济南 250355；2.山东中医药大学附属中西医结合生殖与遗传中心，山东 济南 250014）

卵巢储备功能减退（Diminished ovarian reserve，DOR），又称为卵巢储备功能下降，是指卵巢内卵母细胞的数量减少和（或）质量下降，同时伴有抗缪勒管激素（Anti-mullerian hormone，AMH）水平降低、窦卵泡数（Antral follicle count，AFC）数量减少、促卵泡生成素（Follicle stimulating hormone，FSH）水平升高，患者生育力降低，但不强调年龄、病因和月经状态［1］。当前国际上对DOR 的诊断尚无统一的标准，临床一般采用18 岁≤年龄≤40 岁，基础性腺激素水平提示10 U/L≤FSH≤25 U/L，或FSH/LH≥2～3.6，超声提示AFC≤5 个，AMH＜1.1 ng/mL 等进行预测，可伴有月经稀发、月经量减少、闭经、不孕及潮热盗汗、便秘脱发、性功能减退、甲状腺功能的异常等围绝经期综合征的症状。中医古籍中虽没有这一病名的明确记载，但在“经水涩少”“经迟”“血枯”“血隔”“年未老经水断”“断绪”等［2，3］的论述中均可找到相一致的症状表现。

连方教授，山东中医药大学附属医院生殖与遗传中心名誉主任，学科带头人，教授，博士研究生导师，国家中医药领军人才岐黄学者，享受国务院政府特殊津贴。连方教授学贯中西，成功将中医中药与试管婴儿、人工授精等助孕技术有机结合，临床治疗女性妇科病及不孕症等均获得良好效果。笔者有幸跟师学习，现将导师治疗DOR的临床经验总结如下。

连方教授认为DOR 当主要责之于肾、肝、脾三脏，肾虚为致病之本，血虚、血瘀等往往贯穿于整个病理过程中。

1 病因病机

1.1肾虚为本连教授强调，生殖的根本在于肾，肾在女性生殖生理功能的正常发挥中起着决定性作用。肾开窍于前后二阴，通过前阴司生殖而主导生殖器官，胞宫、胞脉、胞络皆为肾所主的主要器官［4］。卵巢当属胞脉范畴，因此，卵子生成、生长发育调节之本亦在于肾。“肾藏精，主生殖”，肾精闭藏于肾，其中一部分在生殖机能成熟时化为生殖之精有节制的施泄，卵巢才可“藏泄有时”。“肾藏精，精化气”，《素问·上古天真论》记述了机体不同年龄阶段的生长发育状态和生殖机能变化：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……五七阳明脉衰，面始焦，发始堕。六七三阳脉衰于上，面皆焦，发始白。七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”。天癸是促进生殖器官发育成熟和维持生殖机能的精微物质基础［5］，天癸如期泌至，冲任相资，月经方可定期来潮，这是女性卵巢整体周期规律活动的开始，然天癸“至”与“竭”又以肾精、肾气的盛衰为先决条件。当肾精损耗、肾气不足、天癸不充，临床则见月经稀发、月经量少，卵巢失养，卵子发育迟缓，无优质卵泡成熟，导致稀发排卵或无排卵，而胎孕难成。尤其在五七之后，女性肾精肾气逐渐衰少，天癸随之衰减，以致竭绝。经血化生缺乏物质基础，卵子生成能力减弱，发育质量下降，故见高龄者伴随卵巢储备功能逐渐衰退直至枯竭，妊娠率明显降低。

1.2肝失疏泄肝血不足正常月经周期的维持是由卵巢功能的周期性决定的，连方教授认为，卵巢自身周期的“藏”与“泄”（即卵泡发育与排卵）与肝主疏泄和藏血的功能密不可分［6］。肝主疏泄，畅达气机，冲任二脉与足厥阴肝经相通，当气机条畅，则任脉通利、太冲脉盛，气血和调以助女子行经与排卵通畅有度。女性因工作、家庭、社会等多方面的压力，时有情绪不得宣发，即肝郁气滞，疏泄失职，冲任二脉不能得其所助，盈满或通利失常，卵巢亦藏泄无时，临床常见月经稀发、月经后期、月经量少等，若郁而化火，久必及肾。肝主藏血，为经血生成之源，女子以血为体，以血为用，经、带、胎、产为其具体表现形式，肝血不足，血海不充，则月经量少或闭经。此外，在中医学五行生克关系中，肾与肝为母子关系，《傅青主女科·调经》载：“夫经水出诸肾，而肝为肾之子，肝郁则肾亦郁矣”，肝肾阴液互养，维持动态平衡，临床上亦多见多种原因致肝肾阴液不足的母子同病现象，即女子经少或经闭伴腰膝酸软、眩晕耳鸣、失眠健忘、潮热盗汗等肝肾阴虚症状。

1.3脾失健运《景岳全书》说：“盖人之始生，本乎精血之源，人之既生，由乎水谷之养……是以水谷之海，本赖先天为之主，而精血之海，又必赖后天为资”。先天助后天，而后天脾运化的水谷精微又养先天肾精。脾主运化的水谷精微和津液同为卵泡发育所必需的营养物质基础，当脾失健运，气血不得化生，冲任不得滋润濡养，血海空虚，女性则出现月经量少、月经后期、闭经、难以成孕等。若脾运无力伴肾精不足，两脏精虚使卵子缺乏濡养之物质，必造成卵子发育缓慢或成熟障碍，难以成孕。

2 诊疗经验

2.1从肾论治灵活辨证既肾虚为致病之本，则治当以补肾、调理冲任为先。连方教授在国医大师夏桂成教授“补肾调周法”的理论基础上，创新性地提出月经“八期理论”［7］（以经期28 d 为例，分为月经期、经后早期、经后中期、经后晚期、排卵期、经前初期、经前中期、经前末期），用于多种原因包括DOR 引起的月经病及不孕症的治疗。然肝肾同源、脾肾同资，在补肾平衡阴阳的基础上还需灵活辨证，加调肝疏肝、健脾行气、养血化瘀、祛痰化湿等治法以达整体与辨证论治统一。

根据经后期和经前期的特点，连教授分别以自拟经验方二至天癸方（女贞子、墨旱莲、枸杞子、菟丝子、熟地黄、当归、白芍、川芎、制香附、甘草）和二仙调经方（仙茅、淫羊藿、杜仲、续断、当归、川芎、白芍、制香附、甘草）为主方加减用药。二至天癸方以“补肾调冲任”立法，为经后期（月经第4～14天）之主方。方中君药菟丝子、女贞子同入肝肾经，滋补肝肾、平调阴阳，乃助孕良药；以墨旱莲、熟地黄助君药养益肝肾之阴，又以枸杞子补肾益精，不论阴亏阳虚，皆可应用，三者合为臣药；佐白芍以养血柔肝，当归、川芎活血补血，与熟地黄合为四物汤，共奏滋养肝体、养血、调冲任之妙；另佐香附疏肝解郁、理气调中；甘草益气调和诸药，为使药。诸药合用，共奏补肝肾、益精血、调冲任之功。二至天癸方顺应经后期阴长的动态变化，在卵泡发育的重要时期通过有针对性地补肾益阴，供给卵泡发育所需要的物质基础，促进优质卵泡的成熟、排出。在经后中期，随阴长水平不断提高，以二至天癸方酌加助阳之品如杜仲、续断、巴戟天、葛根等以期阳中求阴。经后晚期阴长已达高峰，此时则需二至天癸方酌加肉桂、杜仲、续断等以期滋阴助阳、阴阳并重。

二仙调经方顺应经前期（月经第18～28天）阳长的特点，方中应用仙茅、淫羊藿温肾壮阳，杜仲、续断合用补肝肾、强筋骨、通血脉、调冲任，当归、白芍养血补血柔肝，川芎、制香附理气调经，甘草调和诸药。全方共奏补肾温阳、行气调血益肝之效。在经前中期，肾阳渐长，以二仙调经方酌加葛根、枸杞子等以期阴中求阳。经前末期阳长已达高峰，此时以二仙调经方酌加阿胶、肉桂、葛根、柴胡等以期助阳健脾、疏肝理气。排卵期则以桂枝茯苓丸方（桂枝、茯苓、赤芍、炒桃仁、牡丹皮、炙甘草）或中成药桂枝茯苓胶囊以活血化瘀、促进重阴转阳助卵子排出。

若患者因日久不孕而情志抑郁易怒，胁肋疼痛、胸闷、脘腹胀等，基础方加用柴胡疏肝散加减理气解郁疏肝；若郁而化热，虚热内扰，致肝肾阴虚，女性月经量少、不孕伴见头晕目眩、失眠多梦、潮热盗汗、虚烦易怒、腰膝酸痛等症状，则在疏肝基础上加养阴清热生津之品如生地黄、地骨皮、当归、牡丹皮、知母、玄参、麦冬等［8］；若患者平素体虚，伴面色萎黄，倦怠乏力，少气懒言，月经量少、色淡等心脾气血两虚的症状，主方加用归脾汤加减以益气补血、健脾养心，充实后天之本；若患者处于月经期，或者出现月经量少色黯有血块，经期伴乳房胀痛刺痛，舌暗有瘀点、瘀斑等血瘀之象，则加用桃红四物汤以祛瘀生新、养血活血调经。

2.2中西结合调经助孕连方教授认为，在治疗卵巢储备功能减退或者卵巢早衰时，中西结合、优势互补，往往会收获更令人满意的效果。中医中药贯穿治疗始终，必要时可用西药快速提高体内激素水平。激素替代疗法当前应用最为普遍，临床以雌孕激素序贯药物疗法用于DOR，可改善卵巢功能［9］，维持正常月经及排卵。研究［10］证实，应用脱氢表雄酮（DHEA）可促进DOR患者的卵泡发育，改善卵母细胞质量。门诊常见给予氯米芬、来曲唑等促排卵方案，连教授认为，DOR 或者高龄女性患者促排卵的策略可称为“广种薄收”，获卵数或许往往达不到预期，但更看重的是获得优质卵。实验证明，对DOR 的患者应用氯米芬等药物促排卵治疗，可显著改善效果，明显提高排卵率和妊娠率［11，12］。随着二孩、三孩政策的开放，门诊高龄不孕女性日渐增加，因卵泡数量减少、质量降低或门诊促排卵效果不佳的患者，若生育意愿强烈，连教授则会建议其尽早选择辅助生殖技术。

3 验案举隅

患者纪某，女，32 岁，2020 年1 月23 日初诊。主诉：未避孕未再孕4 年、月经量少1 年。夫妇同居5 年，性生活可，婚后未避孕，2016 年5 月于孕2 月因胚胎停育行清宫术，后未避孕、未再孕。月经史：初潮13 岁5/28～30 d，自诉既往月经规律，近1 年月经量较前减少，色红、质可，无痛经，伴腰酸；末次月经（LMP）：2020年1 月20 日，量色质同前。平素时有潮热盗汗、咽干口燥，舌质红、苔薄黄，脉细。妇科检查示：外阴发育正常，阴道通畅；宫颈光滑，无肥大；子宫后位，质中，大小正常，无压痛，活动可；双侧附件区未探及明显异常。B 超提示：子宫后位，颈上测值4.08 cm×4.37 cm×3.72 cm，内膜0.42 cm，右侧卵巢3.17 cm×2.16 cm、其内探及1 枚直径0.45 cm 卵泡及3 枚小卵泡，左侧卵巢4.38 cm×2.46 cm、其内探及2 枚小卵泡。既往子宫输卵管造影示：子宫大小正常，内壁规整，双侧输卵管显影至伞端，盆腔弥散欠佳。基础内分泌示：FSH：15.69 mIU/mL，促黄体生成素（LH）：1.90 mIU/mL，雌二醇（E2）：34.00 pg/mL，孕酮（P）：0.55 ng/mL，外院抗AMH：0.09 ng/mL。染色体示：46，XX。中医诊断：不孕症，月经过少（证属阴虚血热型）；西医诊断：继发性不孕症，DOR，双侧输卵管周围粘连。处方：（1）1月23 日二至天癸方加减：女贞子15 g，墨旱莲15 g，枸杞子15 g，菟丝子15 g，当归12 g，白芍12 g，川芎9 g，制香附12 g，生地黄12 g，玄参15 g，麦冬15 g，阿胶11 g，炙甘草6 g，共11剂，日1剂，早晚2次分服。（2）2 月3 日二仙调经方加减：仙茅9 g，淫羊藿12 g，杜仲15 g，续断15 g，当归12 g，川芎12 g，生地黄12 g，玄参15 g，麦冬15 g，阿胶11 g，炙甘草6 g，共12 剂。日1 剂，水煎至300～400 mL，早晚2 次分服，每次150～200 mL。患者2 月18 日二诊，末次月经2 月16 日，现为经期第3 天，经量较前稍多，色质同前，自觉潮热盗汗症状亦减轻，基础内分泌示：FSH：9.97 mIU/mL，LH：2.33 mIU/mL，E2：77.00 pg/mL，P：0.63 ng/mL。处方：（1）中药上方二至天癸方加减继用，共9 剂。（2）口服枸橼酸氯米芬片（高特制药有限公司，注册证号H20140688）50 mg/d，5 d。（3）重组人促卵泡激素（MerckSeronoS.p.A.，注册证号S20160040）75 IU/d，使用2 d。（4）注射用尿促性素（HMG）（丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H10940097）75 IU/d，使用2 d。2 月27日B 超监测排卵示：左侧卵巢见一枚直径17 mm 及一枚直径14 mm 卵泡，处方：（1）上方中药继予2 剂。（2）注射用绒促激素（丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H44020674）2000 IU/qd，使用1 d。（3）口服桂枝茯苓胶囊（江苏康缘药业，国药准字Z10950005）每次4 粒，每日3 次，服用3 d。3 月3 日B 超监测左侧卵巢见2 个黄体，处方：（1）参芪寿胎丸方（经验方）：党参15 g，黄芪15 g，菟丝子30 g，桑寄生15 g，杜仲15 g，续断15 g，白芍15 g，麸炒白术12 g，黄芩9 g，醋香附12 g，炙甘草6 g，共12 剂，日1 剂，早晚2 次分服。（2）黄体酮胶囊（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H20041902）每次100 mg，每日2 次，服用10 d。患者3月17 日自测尿人绒毛膜促性腺激素（HCG）阳性，4 月2日复诊B超示：宫内妊娠（符合6W6D）。

按语：结合患者症状体征及辅助检查，诊断为不孕症，卵巢储备功能减退。肝肾阴液相互资生，因肾精亏损，肾水不足，肾阴亏虚，不能滋养肝阴，致肝肾阴伤，冲任空虚，月经量少色红；阴虚失润，虚热内炽，则有潮热盗汗、咽干口燥，舌红苔少，脉细，均为阴虚血热之象。在补肝肾、益精血、调冲任主方基础上，参《傅青主女科》两地汤之用，加生地黄、玄参、麦冬清热养阴、滋液生津，阿胶养血滋阴。中药治疗同时配合西药促排卵，B超及内分泌监测以便精确掌握卵泡长势、排卵时间及指导同房时间，帮助患者成功妊娠。孕后继续予经验方参芪寿胎丸方加减补肾健脾、固冲安胎。

4 结语

年龄是评估卵巢储备功能的重要指标之一，DOR 的发病率正呈逐年上升和年轻化趋势，据统计，约10%的不孕女性患有DOR［13］，因此，如何有效改善卵巢储备功能、积极治疗卵巢功能减退而引起的不孕问题，仍是当今妇科生殖内分泌领域棘手的问题之一。卵巢储备功能呈一个逐渐下降的过程，对于DOR 若不尽早干预，则会发展成为早发性卵巢功能不全乃至卵巢早衰，早干预与中医“治未病”理念不谋而合。及早发现、及时干预，对改善卵巢功能、延缓卵巢储备功能下降甚至减缓卵巢早衰的进程来说至关重要。连方教授在“八期理论”补肾平衡阴阳基础上，辨证施治，充分发挥中医中药作用，加强中西医结合治疗，临床上重视因时因地因人制宜，为因卵巢储备功能减退所致的月经病及不孕症提供新思路，为广大不孕女性实现优生优育创造了更多希望。