无免疫缺陷气管支气管曲霉菌病1例

杜伟伟 梁剑平 张丹丹 郭伟洪 季文涛 吕燕华

1. 遵义医科大学珠海校区，广东 珠海 519000； 2. 中山市人民医院呼吸与危重症医学科，广东 中山 528400

侵袭性气管支气管曲霉菌病（invasive tracheobronchial aspergillosis，ITBA）是肺相关曲霉菌病中的一种少见类型，临床表现为气管支气管炎、细支气管炎或支气管肺炎。文献报道，该病多发生于肺移植后、中性粒细胞缺乏、长期服用类固醇激素等免疫缺陷宿主患者[1］，但近年来无免疫缺陷患者发生ITBA 的报道逐渐增多[2-3］，但具体易感因素不明，其临床表现及影像学表现均无特异性，易造成漏诊、误诊，从而影响尽早给予患者抗真菌治疗，最终导致疾病快速进展影响患者预后。本文就中山市人民医院呼吸与危重症医学科收治的1例无免疫缺陷ITBA患者的诊疗经过报告如下。

1 临床资料

男性，37 岁，因咳嗽、咳痰1 周，发热、气促4 天于2018年1月27日入院。患者入院前1周无明显诱因出现咳嗽、咳黄白痰，伴咽部不适，4 天前开始发热，最高体温38.4 ℃，伴气促。于外院抗感染、平喘治疗后热退，但气促症状治疗效果欠佳。为进一步治疗转来我院。患者系油漆工人，既往史无特殊。入院急诊查胸部CT提示双肺纹理普遍增粗，并可见沿支气管分布的多发点片状渗出病灶（图1A）。体格检查：双肺呼吸音粗，可闻及大量干性啰音，余无特殊。血常规示：白细胞计数33.08 × 109L-1，中性粒细胞比例91.6%，血小板计数284 × 109L-1，C反应蛋白87.52 mg/L，降钙素原0.769 μg/L。

图1 1例侵袭性气管支气管曲霉菌病患者诊疗过程中主要检查结果

入院诊断：（1）社区获得性肺炎；（2）支气管哮喘急性发作？入院后相关检查示：血清总免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE） 348.5 IU/mL，G 实验149.2 ng/L；血气分析、凝血四项、心肌酶六项、自身抗体、肿瘤标志物指标均正常；痰涂片、痰培养、痰找抗酸杆菌均阴性；结核菌素试验（tuberculin purified protein derivative，PPD）皮试（-）；结核感染T细胞检测（T-SPOT）（-）。初始给予亚胺培南抗感染、甲强龙、普米克、可必特雾化解痉平喘等治疗后，未再发热，但仍气促。2018 年1 月30 日气促明显加重，双肺大量喘鸣音，脉氧89%（高流量吸氧状态下），血气检查示CO2潴留，转ICU 予以机械辅助通气治疗，行床边气管镜检查示气道大量黄白伪膜样坏死物附着、粘膜易出血（图2A），行支气管黏膜组织活检。据气管镜下典型的气道真菌感染性表现，拟诊ITBA，加用伏立康唑抗真菌治疗。2月1日患者无发热，但喘息难纠正，双肺大量喘鸣音，血白细胞计数44.87 × 109L-1，痰培养检出曲霉菌，复查胸部CT示右上肺空洞出现（图1B），考虑ITBA进展为侵袭性肺曲霉菌病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA），即开始给予伏立康唑联合米卡芬净治疗。2月6日气管镜病理结果示坏死物中似见真菌菌丝及孢子（图2B），同期痰培养检出泛耐鲍曼不动杆菌，在抗真菌感染治疗基础上，停用亚胺培南，调整抗生素治疗方案为替加环素、头孢噻肟舒巴坦。2 月9 日（使用伏立康唑11 d、米卡芬净8 d）患者气喘改善、喘鸣音减少，炎症指标改善，抗真菌治疗1个月后CT示双肺病灶较前略吸收缩小，右上肺空洞消失（图1C），序贯口服伏立康唑片维持治疗3 个月后复查CT 示双肺病灶进一步吸收好转予停药。2018 年7 月13 日该患者因气管插管后相关气管上段重度狭窄（图1D、E）再次住院，随访期间多次行气管镜冷冻、球囊扩张、电切等介入治疗后治愈。目前患者遗留重体力活动后呼吸困难的症状，2022 年4 月27 日复查胸部CT 示肺部未见气道狭窄及感染灶，肺功能示中度阻塞性肺通气功能下降（图1F），支气管舒张试验阴性，舒张后第1 秒用力 呼 气 量（first second forced expiratory volume，FEV1）为1.63L， FEV1 占用力肺活量的百分率（FEV1%）为51.4%， FEV1/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）（%）为 49.89%，目前规律吸入扩张气道药物维持治疗中。

图2 1例侵袭性气管支气管曲霉菌病患者气管镜下表现及病理组织特点

2 讨 论

ITBA是IPA的一种类型，表现为曲霉菌丝侵犯气管支气管，但不侵袭肺血管，该病仅在一部分患者中单独或合并IPA存在[4］。ITBA罹患者多有严重的免疫抑制或长期粒细胞减少的宿主因素，但近年来无免疫缺陷患者出现ITBA 的报道逐渐上升，罹患ITBA 的无免疫缺陷患者多合并严重的慢性阻塞性肺疾病、其他慢性肺病、呼吸道病毒感染或糖尿病，或者曾使用全身皮质类固醇和广谱抗生素[5-6］。目前流行的新型冠状病毒感染也是罹患ITBA 的重要危险因素，发生率约10% ～ 20%，其中无免疫缺陷患者高达86%[7］，另外，既往报道的无免疫缺陷ITBA 个案有多例从事油漆、海绵、塑料等职业工作[8-9］，本例患者亦为油漆职业，因此怀疑油漆职业也可能是无免疫缺陷患者罹患ITBA的危险因素。

ITBA病变主要累及大气道，多为进行性的呼吸困难、喘息、咳嗽、咯黄脓痰及发热，影像学为气管支气管璧增厚、分泌物、支气管周围实变、近端支气管扩张和小叶中心树芽结节等，因其临床表现和影像学无特异性，易误诊、漏诊。本例患者在早期也被误诊为肺炎及哮喘急性发作。ITBA较特异性的表现为经支气管镜直视下可见支气管黏膜结节斑块及假膜或溃疡形成，气管镜下病变部位获取组织标本容易有曲霉感染表现[10］。本例患者即通过支气管镜下典型表现及气道黏膜活检得以确诊。因此尽早行支气管镜检查对于早期诊断ITBA具有关键作用。

目前国内外尚未见专门针对ITBA 的指南，临床治疗上多参照2016年美国传染病学会（Infectious diseases society of America，IDSA）曲霉病诊治指南[11］。IDSA 指出在诊断高度疑似IPA 的患者应尽早给予抗真菌治疗，优先考虑三唑类药物，伏立康唑为一线用药，替代治疗方案包括脂质体两性霉素B、卡泊芬净、米卡芬净等，伏立康唑和棘白菌素药物的联合治疗可作为补救治疗。然而以上指南，主要针对IPA，对ITBA 是否适用有待商榷。报道显示，ITBA对传统的静脉抗真菌药物治疗效果并不理想[12］，主要与ITBA 属侵犯气道基膜而未侵犯至血管，静脉药物不能覆盖至气道有关，也有学者提出联合两性霉素B雾化治疗有一定疗效，但支持雾化治疗的临床证据很少。研究显示，雾化两性霉素B时多数药物沉积在肺泡，而不是在气管或支气管中[13］。也有研究探讨激素治疗侵袭性肺曲霉菌病的效果，多数认为使用激素会进一步降低患者免疫能力，增加曲霉菌暴露的风险，因此不建议激素作为基础治疗，而以短期改善喘息症状为主。另外有研究显示，经支气管镜介入治疗，清除气道内坏死物等，可避免窒息的发生[14］。本例患者在入院第4天行支气管镜检查见典型ITBA 表现后开始伏立康唑抗真菌治疗，治疗4 d后效果不佳，即联用棘白菌素抗真菌治疗，并基于患者气道上皮病理示较多嗜酸性粒细胞浸润，血清总IgE 升高，加用激素抗炎平喘治疗，最后成功治愈本例患者。

研究显示，ITBA死亡率高高达32% ～ 48%[15-16］，无免疫缺陷ITBA 因易误诊、漏诊，且目前抗真菌药物不能有效达到气道，可能预后更差。因ITBA 临床较为少见，未见大型流行病学研究报道。本例患者成功治愈与早期诊断及使用抗真菌药物、短期使用激素和气管镜介入治疗等相关，是综合治疗的效果。虽然该患者成功治愈，但后续出现气道狭窄及肺功能不可逆受损等并发症，也再次提示临床医生应重视该病的诊治。

综上所述，无免疫缺陷ITBA 易被误诊、漏诊，需注意油漆职业相关危险因素，尽早行支气管镜检查对于早期诊断及抗真菌治疗起到关键作用，危重患者应采用多种抗真菌药物及介入治疗方法以提高治疗效果。

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