HAIC联合靶向及免疫治疗晚期肝细胞癌的疗效及安全性观察

黄骏骢 丁于海 温时来 李 廷 钟 琼

（赣州市人民医院肿瘤科，江西 赣州 341000）

我国肝癌患者中原发性肝癌的发病率较高，且大部分肝癌患者在确诊时已经处于晚期，无法进行手术切除[1]。对于大多数原发性肝癌患者而言，放化疗的不良反应较大，故而患者整体疗效较差，而且生存期较短。一线治疗方案对于肝癌患者而言，虽可获得一定的疗效，但是对患者的生存周期改善效果不佳[2]。靶向药物治疗效果尚可，但是极易出现耐药性[3-4]。伴血管侵犯患者以及肝外转移的患者使用经导管肝动脉灌注化疗（HAIC）能够取得比较明显的获益。静脉输注奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙（FOLFOX）的HAIC对肝癌患者进行治疗，整体生存获益比较好；而且使用联合靶向药物以及程序性死亡蛋白-1（PD-1）对不可切除的肝癌患者进行治疗具有比较明显的优势[5]。本研究探讨HAIC联合靶向及免疫治疗晚期肝细胞肝癌的疗效及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2021年5月至2021年12月在赣州市人民医院肿瘤科进行治疗的60例晚期肝细胞癌患者。所有患者及其家属均签署知情同意书，本研究已通过赣州市人民医院伦理委员会批准。

纳入标准：①经病理学确诊为原发性肝细胞癌。②BCLC肿瘤分期为晚期。③无其他的恶性肿瘤或免疫缺陷性的疾病。排除标准：①影像学或病理学检查确诊为胆管癌、肝转移癌、混合型肝癌。②合并严重的心、肾功能不全。③既往使用TACE或放化疗进行治疗。④不配合本次治疗。⑤临床或随访资料不齐全。

1.2 分组及治疗方法 随机分为观察组与对照组，每组各30例。对照组采用靶向治疗联合免疫治疗，观察组在对照组的基础上使用HAIC进行联合治疗。

靶向治疗：索拉非尼（重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20203403，0.2 g×10片）0.4 g，每日2次；仑伐替尼（江苏奥赛康药业有限公司，国药准字H20213944，4 mg×30片）8～12 mg，每日1次；阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103，0.25 g×10片）0.25 g，每日1次。

免疫治疗：卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字S20190027，200 mg×1瓶）200 mg静脉滴注，每3周1次；信迪利单抗[信达生物制药（苏州）有限公司，国药准字S20180016，100 mg×1瓶]200 mg静脉滴注，每3周1次；特瑞普利单抗（苏州众合生物医药科技有限公司，国药准字S20191003，80m g×1瓶）240 mg静脉滴注，每3周1次；替雷利珠单抗（广州百济神州生物制药有限公司，国药准字S20190045，100 mg×1瓶）240 mg静脉滴注，每3周1次。

HAIC：奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337，50 mg×1瓶）50mg/mL+氟尿嘧啶（上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020593，0.25 g×5支）2400 mg/mL进行微量泵入，持续泵控24 h；左亚叶酸钙（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20080718，25 mg×5支）400 mg/mL静脉滴注，每3周1次。

1.3 疗效及安全性评估 依据实体肿瘤疗效评价标准进行疗效评估，分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展。客观缓解率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。疾病控制率=（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）例数/总例数×100%。总生存期：患者进入本次研究治疗起至患者死亡。无进展生存期：患者进入本次研究治疗至患者疾病进展。依据不良反应事件评价标准进行不良反应评估。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料表示为，组间比较采用t检验；计数资料表示为率（%），组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组中，男性18例，女性12例，年龄37～79（56.35±6.04）岁；观察组中，男性16例，女性14例，年龄35～78（55.18±5.82）岁；两组患者的一般资料，差异无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 两组疗效及安全性比较 观察组完全缓解3例、部分缓解5例、疾病稳定18例、疾病进展4例，对照组完全缓解1例、部分缓解3例、疾病稳定16例、疾病进展14例，观察组与对照组客观缓解率差异无统计学意义（26.7% vs.13.3%，P=0.196），观察组疾病控制率高于对照组（86.7% vs.53.3%，P=0.004）。

观察组总生存期[（15.74±2.94）月 vs.（13.28±2.69）月，P=0.024]、无进展生存期[（9.74±1.74）月 vs.（8.02±1.46）月，P=0.007]长于对照组。

观察组高血压2例、手足皮肤反应2例、食欲下降1例，对照组手足皮肤反应3例，高血压2例、腹泻1例、食欲下降1例，观察组与对照组不良反应发生率差异无统计学意（16.7% vs.23.3%，P=0.518）。见表1。

表1 两组疗效与安全性比较

3 讨论

肝癌是临床上比较常见的一种恶性肿瘤，大部分肝癌患者早期临床特征不明显，故而大多数患者在确诊的时候已处于中晚期，中晚期肝癌不仅会危害患者自身健康，对其生存周期影响较大[6]。近年来，关于HAIC在晚期肝细胞癌中有部分报道，但是对于HAIC联合其他疗法的报道有限[7]。使用HAIC联合免疫药物治疗大体积以及多发肝内的肝癌患者有一定的疗效，但是其对于伴有门静脉癌栓以及进行性肝外转移的患者没有比较明显的生存获益[8]。有研究曾经对2 006例肝癌患者进行了分层对照研究，研究结果表明，使用HAIC治疗有血管侵犯以及肝外转移的患者有明显的治疗效果。使用HAIC联合靶向药物进行治疗不仅能够比较明显延长患者的总生存期以及无进展生存期，也是对于晚期肝癌患者进行治疗的潜在一线方案[9-10]。

肝癌患者采用HAIC治疗历史较为悠久，早在上世纪的70年代就已经有学者开始对该项技术进行研究[11]。但是单一使用HAIC以及联合其他药物治疗方案的疗效存在一定差异，随着奥沙利铂在临床中的广泛应用，HAIC治疗时具备更强及更快的细胞毒活性，其与多种药物进行联用能够达到协同增效的作用，目前临床中围绕着奥沙利铂所产生的FOLFOX方案，使用HAIC对于癌症患者进行治疗也正在临床中不断优化[12]，而且在临床中也取得了比较好的治疗效果。有研究表明，与单用索拉菲尼进行治疗相比，使用HAIC联合索拉菲尼对于肝癌患者进行治疗能够获得更长的生存时间。

本研究结果表明，观察组患者的总生存期、无进展生存期及疾病控制率明显高于对照组患者，说明在临床上对于晚期肝癌患者进行化疗的时候，使用免疫及靶向治疗进行辅助治疗，疗效能够得到一定的增强，具体的原因为奥沙利铂为一种比较强大的细胞毒活性药物，能够通过对机体中上调细胞凋亡相关基因Bax的表达，进而能够抑制机体中Bcl-2的表达，还能够诱导机体中肝癌细胞株HepG2的凋亡，如果对于肝癌患者进行高浓度的肝内局部灌注，可以加强对于机体中肝癌细胞的杀伤作用[13]。HAIC联合靶向及免疫治疗晚期肝癌患者能够提高患者机体中的细胞免疫水平，进而能够对肿瘤的免疫水平提高；在对晚期肝癌患进行介入化疗之后，患者机体中的肿瘤微环境会出现改变，所以机体中肝癌细胞会出现坏死、凋亡，肿瘤被破坏，肿瘤体内会产生缺氧，引起患者机体中的血管内皮生长因子表达增强，同时这会阻断机体中抗原递呈细胞对于T淋巴细胞的激活作用，而且肿瘤细胞的不断坏死也会使得肿瘤释放新的抗原，导致机体树突状细胞在微环境中增强招募及激活，使得患者的肿瘤微环境由免疫抑制转化到免疫支持，进而提高机体中的免疫作用[14-15]。观察组不良反应发生率高于对照组，但组间对比差异不具有统计学意义，这表明使用HAIC联合靶向治疗免疫治疗晚期肝癌患者可在不提高不良反应的同时，提高治疗的效果。

综上所述，对于晚期肝癌患者采用HAIC联合靶向治疗免疫治疗能够提高患者的生存期，提高药物治疗的安全性。但本研究为单中心小样本研究，未来需要更大样本的研究来进一步验证。