药物研发与临床应用取得突破性进展——更早期阿尔茨海默病，现在有药可治了

文/本刊记者 陈易

阿尔茨海默病早期有药可用了

目前阿尔茨海默病（A D）的致病机制尚未明确，就此科学家们提出了Aβ级联假说、胆碱能假说、Tau蛋白异常磷酸化假说、神经炎症假说、金属离子紊乱假说等多种设想。根据不同致病假说开发的药物目前已用于临床，其中以胆碱酯酶抑制剂最为常见。

乙酰胆碱( ACh) 是重要的学习、记忆相关的神经递质，当这种物质遭到破坏后，记忆就会受到影响，进而出现健忘等症状。早期研究发现，阿尔茨海默病患者大脑中的胆碱能系统存在损伤，而胆碱酯酶抑制剂通过阻断胆碱的分解，可改善中枢神经状态。复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授介绍，胆碱酯酶抑制剂可改善认知功能障碍，目前多用于A D痴呆阶段的治疗。

之前获得F DA批准的仑卡奈单抗和进入I I I 期临床试验的多纳奈单抗则基于Aβ级联假说，可作用于大脑中的淀粉样蛋白。根据Aβ级联假说，淀粉样蛋白沉积可诱发一系列反应，损害大脑神经元功能，从而导致痴呆症状。“根据这一假说，相关药物可用于阿尔茨海默病的早期治疗。”郁金泰教授说，这意味着更早期轻度认知障碍阶段的A D患者也有药可用。

靶向药可加速清除淀粉样蛋白

Aβ级联假说认为，神经细胞外Aβ聚集形成斑块是阿尔茨海默病的主要病变特征。在正常人群的大脑中，淀粉样蛋白会自然产生并不断降解，呈动态平衡。但当各种原因导致平衡破坏，如淀粉样蛋白过多生成或降解速度减慢，则会沉积为淀粉样斑块，从而导致认知障碍。

仑卡奈单抗和多纳奈单抗都属于靶向药物，可直接指向淀粉样蛋白生成或降解的细胞组织，阻滞淀粉样蛋白的生成，促使其发生降解，进而减少大脑中的淀粉样蛋白的沉积。换言之，如果A D 就是由于淀粉样蛋白堆积所致，新药的上市不仅可以改善症状，还能实现病情逆转。目前的临床试验表明，这些药物可能降低A D 患者认知能力减退的速度。同时，这些药物的有效也能在一定程度上证明Aβ级联假说。

阿尔茨海默氏症协会首席科学官卡里洛（Maria C.Carrillo）认为，尽早开始治疗有可能产生更大的受益效果。

国内AD药物竞相研发

根据药物临床试验登记与信息公示平台备案信息，国内药企也在积极研发治疗阿尔茨海默病的新药，恒瑞医药、先声药业等药企的相关药物已进入临床试验阶段。先声药业合作研发的S I M-0 8 01进入I I 期临床研究；恒瑞医药的抗Aβ单克隆 抗体S H R-17 0 7 进行了I 期和I b 期临床研究。中国科学技术大学附属第一医院施炯教授说：“SHR-1707是国内第一款完全自主开发的抗淀粉样蛋白的靶向药物。SHR-1707临床试验方案设计面向中国人群，得到的将是属于中国人群自己的数据，用药剂量也会更符合中国患者，进而可以有效改善副作用。”

绿谷医药研制的甘露特钠（GV-971）则是基于脑肠轴理论，通过从海藻中提取的海洋寡糖类分子，调节肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态，进而降低脑内神经炎症，阻止A D 病程进展。该药物已于2 019 年获国家药监局有条件批准上市，并于2021年被纳入医保目录。

早期治疗更需早期发现

阿尔茨海默病防治协会名誉会长彭珮云说，阿尔茨海默病是最受人们关注的老年疾病之一，A D的早期识别和干预非常重要。

郁金泰教授介绍，为了早期发现罹患阿尔茨海默病人群，上海的部分街镇已开始使用“上海市社区老年认知障碍风险自测系统”进行早筛和评估。同时，大数据和人工智能等也有望在阿尔茨海默病早筛中得到应用。作为“第五轮公共卫生体系建设三年行动计划”重点内容，上海市精神卫生中心通过医工结合，首创了“黄金三分钟认知障碍”电子游戏式筛查工具，可通过图片和语句的记忆，以及数字识别筛查，判断测试者的记忆能力。

郁金泰表示，除了社区筛查外，中老年人群如果出现突发认知障碍问题，或认知问题日益严重，应及时前往认知障碍门诊接受评估和诊断。“部分认知障碍是由可治性病变导致，及时治疗是可以恢复的。”

阿尔茨海默病的控制涉及预防、治疗、康复护理等多个环节。针对阿尔茨海默病的预防，郁金泰教授认为通过保持良好生活方式，控制影响身体、精神的高危因素，可以预防或减缓痴呆的发生。可行的举措包括晚10点入睡，睡眠时长6~7小时；中高水平运动、久坐时间小于4小时；保持合适的体重；避免吸烟和接触二手烟；及早进行白内障手术、治疗抑郁症状等。

作为痴呆症中最常见的一种，阿尔茨海默病因发病机制不明确、尚无特效药而被称为现代医学的“死角”。随着疾病研究的深入和药物的研发，将有更多患者从中获益，留住宝贵的记忆。