加味八珍颗粒联合营养支持对结直肠癌术后患者的临床疗效

马 婷，涂瑞沙，黄良玖，刘日升

（海南省肿瘤医院，海南 海口 570100）

2020 年，我国结直肠癌新发55.5 万例，占新发肿瘤的12.14%，居第3 位，而且发病率、死亡率均呈上升趋势［1］，大多数患者伴有营养不良或体质量丢失，并且手术应激及术后可能发生的并发症会加重营养不良状态，严重影响疗效，延长住院时间，加重经济负担，使并发症发生率、病死率上升［2-3］。另外，营养不良、放化疗等措施会使结直肠癌术后处于免疫抑制状态，导致康复减慢，为肿瘤细胞逃逸提供了机会，最终引起结直肠癌转移、复发［4］。

中医认为，结直肠癌病位在肠，为本虚标实之证，多为脾肾不足，气血虚损，热毒、痰瘀蕴结于肠所致，中西医结合治疗在化疗增效减毒、增强机体体质、延长生存周期、增强免疫、抗转移复发等方面有可靠效果［5-6］。肿瘤患者营养不良、免疫功能低下，属于中医“虚劳” 范畴，应以“扶正固本”、“虚则补之” 进行防治［7］。八珍汤具有气血双补，益胃健脾的功效，用于肿瘤防治时可促进骨髓造血功能，减轻疲乏，改善营养状况，提高免疫功能［8］，而规范化营养支持治疗可改善结直肠癌术后患者营养状态，提高治疗耐受性、免疫功能、疗效、生存率，改善生活质量，是术后快速康复、改善预后的重要举措［2-4］。本研究考察了加味八珍颗粒联合营养支持对结直肠癌术后患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2021 年1 月至2022 年4 月收治于海南省肿瘤医院胃肠外科的120 例结直肠癌术后患者，随机数字表法分为对照组和观察组，每组60例，2 组一般资料见表1，可知差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究经医院伦理委员会批准（批号BF.2020Z09012-03）。

表1 2 组一般资料比较（±s，n＝60）Tab.1 Comparison of general data between the two groups （±s，n＝60）

表1 2 组一般资料比较（±s，n＝60）Tab.1 Comparison of general data between the two groups （±s，n＝60）

组别［性别/（男/女）］/例平均年龄/岁平均BMI/（kg·m-2）平均术后病程/d TNM 分期/例ⅠⅡⅢ手术时间/h 术中出血/mL术前Alb/（g·L-1）对照组39/2165.19±7.51 23.61±2.75 3.47±0.65 1129203.42±0.45 97.62±10.7136.79±4.31观察组42/1866.05±7.34 23.55±2.68 3.53±0.67 1028223.46±0.49 95.39±10.2636.48±4.17

1.2 诊断标准

1.2.1 西医（结直肠癌） 参照《中国结直肠癌诊疗规范（2020 年版） 》［9］，根据临床表现、病史、家族史结合影像学、结肠镜、活组织病理学检查确诊。

1.2.2 中医（气血亏虚证） 参照《中药新药临床研究指导原则》［10］，主证神疲、乏力、气短、懒言、面色淡白或萎黄，次证食少纳呆、呕恶、自汗、头晕眼花、心悸、失眠，舌淡，脉细弱。主证、次证各具备3 项，结合舌脉即可确诊。

1.3 纳入标准 ①确诊为结直肠癌； ②符合手术指征，均初次行腹腔镜结直肠癌术； ③TNM 分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期； ④辨证为气血亏虚证； ⑤年龄45～80 岁，性别不限； ⑥术前营养风险筛查简表（NRS2002） 评分≥3 分，术后给予营养支持；⑦术后病程≤5 d； ⑧卡氏评分≥60 分，预计生存期≥3 个月； ⑨患者有正常的认知功能、沟通能力，签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①TNM 分期IV 期，严重癌症恶病质，极度虚弱； ②术前2 周、术后使用过血清蛋白或免疫增强药物； ③术前有肠梗阻或合并消化道其他严重疾病，术后完全梗阻、严重吻合口漏、肠功能衰竭； ④合并严重心脑血管疾病、心肺合并症、肝肾功能不全、凝血功能异常； ⑤合并没有被控制的严重急性或慢性感染； ⑥合并糖尿病、甲状腺功能亢进等内分泌代谢性疾病； ⑦不能耐受肠内营养； ⑧再次腹部手术合并肠粘连； ⑨重度营养不良，血清白蛋白＜21 g/L，前白蛋白＜0.10 g/L。

1.5 治疗手段 2 组参照《结直肠癌围手术期营养治疗中国专家共识（2019 版） 》［11］采用营养支持，包括口服营养补充和（或） 管饲，若超过7 d仍未达到能量目标需要则加用肠外营养。肠内营养乳剂（华瑞制药有限公司，国药准字H20040722），初始剂量20 ～25 mL （约30 kcal） /kg，并逐渐加量至平均每天1 500 mL。同时，对照组采用加味八珍颗粒模拟药（由淀粉、色素、调味剂、香精组成，经江阴天江药业有限公司配制，外观、色泽、包装均与加味八珍颗粒相同，10 g/袋），早晚各口服1 次； 观察组采用加味八珍颗粒（组方药材党参15 g，黄芪30 g，白术15 g，茯苓10 g，炙甘草10 g，熟地黄20 g，当归10 g，川芎10 g，白芍10 g，阿胶10 g，肉苁蓉10 g，砂仁6 g，焦山楂、炒麦芽、谷芽各10 g，经江阴天江药业有限公司加工成配方颗粒，每剂20 g，包装成10 g/袋），早晚各口服1 次。2 组均连续治疗4 周。

1.6 指标检测

1.6.1 营养状况 ①主观整体评估量表 （PGSGA）［12］，包括7 个领域评分，即体质量减轻（0～5 分）、食物摄入（0 ～4 分）、症状（0 ～23分）、营养影响的活动和功能 （0 ～3 分）、疾病（0～6 分）、代谢需求（0 ～9 分）、体格检查（0 ～3分），正常为0 ～1 分，轻度营养不良为2 ～3 分，中度营养不良为4～8 分，重度营养不良为≥9 分；②血清蛋白水平，清晨采集患者空腹静脉血3 mL，离心分离血清，在全自动生化分析仪上采用免疫散射比浊法检测白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）、总蛋白（TP） 水平，相关试剂盒均由西门子医学诊断产品（上海） 有限公司提供； ③人体测量指标，测量治疗前后身高、体质量、肱三头肌皮褶厚度（TSF）、上臂中围，计算上臂肌围、BMI，公式分别为上臂肌围＝上臂中围-3.14×肱三头肌皮褶厚度、BMI＝体质量/身高2。

1.6.2 免疫功能指标 ①T 细胞、NK 细胞水平，清晨采集患者空腹静脉血4 mL，离心分离血清，采用流式细胞仪（美国BD 公司，型号FACS-CantoⅡ） 检测NK、CD3＋、CD4＋、CD8＋、调节性T 细胞（Treg）、辅助性T 淋巴细胞17 （Th17） 水平，相关试剂盒均由美国BD 公司提供，并计算CD4＋/CD8＋、Th17/Treg； ②免疫球蛋白水平，清晨采集患者空腹静脉血2 mL，离心分离血清，采用免疫比浊法检测IgG、IgM、IgA 水平； ③免疫微环境指标，清晨采集患者空腹静脉血4 mL，离心分离血清，采用流式细胞仪检测T 细胞中程序性死亡蛋白-1 （PD-1）、T 细胞免疫球蛋白黏蛋白3 （TIM-3）、细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4 （CTLA-4）表达，相关试剂盒均由美国BioLegend 公司提供。

1.6.3 免疫炎症指标 清晨采集患者空腹静脉血2 mL，离心分离血清，采用酶联免疫吸附法检测肿瘤坏死因子-α （TNF-α）、白细胞介素-6 （IL-6）、白细胞介素-10 （IL-10）、干扰素-γ （IFN-γ）水平，相关试剂盒均由南京建成生物工程研究所有限公司提供。再对外周血进行常规分析，计算中性粒细胞/淋巴细胞比（NLR） 及淋巴细胞/单核细胞比（LMR）。

1.6.4 结直肠癌预后评估 ①预后营养指数（PNI）［13］，公式为PNI ＝外周血淋巴细胞数×5 ＋ALB，其数值越高，营养状况越好，≥50 为营养状况正常，＜50 为营养不良； ②控制营养状况（CONUT） 评分［11］，基于ALB、总胆固醇、总淋巴细胞计数进行，总分0 ～12 分，正常为0 ～1 分，轻度为2～4 分，中度为5～8 分，重度为9～12 分。

1.7 统计学分析 通过SPSS 24.0 软件进行处理，计量资料以（±s） 表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验； 计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 PG-SGA 评分、CONUT 评分、PNI 比较 治疗后，2 组 PG-SGA、CONUT 评分降低 （P＜0.05），PNI 升高 （P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表2。

表2 2 组PG-SGA 评分、CONUT 评分、PNI 比较（±s，n＝60）Tab.2 Comparison of PG-SGA scores，CONUT scores and PNIs between the two groups （±s，n＝60）

表2 2 组PG-SGA 评分、CONUT 评分、PNI 比较（±s，n＝60）Tab.2 Comparison of PG-SGA scores，CONUT scores and PNIs between the two groups （±s，n＝60）

注： 与同组治疗前比较，*P ＜0.05； 与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

组别时间PG-SGA评分/分CONUT评分/分PNI对照组 治疗前3.14±0.473.56±0.5244.61±3.95治疗后1.29±0.26* 1.46±0.25*48.22±4.29*观察组 治疗前3.11±0.453.53±0.4944.18±4.09治疗后0.84±0.21*＃ 0.91±0.22*＃ 50.52±4.36*＃

2.2 ALB、PA、TP 水平 治疗后，2 组ALB、PA、TP 水平升高（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表3。

表3 2 组ALB、PA、TP 水平比较（±s，n＝60）Tab.3 Comparison of ALB，PA and TP levels between the two groups （±s，n＝60）

表3 2 组ALB、PA、TP 水平比较（±s，n＝60）Tab.3 Comparison of ALB，PA and TP levels between the two groups （±s，n＝60）

注： 与同组治疗前比较，*P ＜0.05； 与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

组别时间 ALB/（g·L-1） PA/（mg·L-1）TP/（g·L-1）对照组 治疗前 27.35±2.97175.46±23.7960.71±4.84治疗后 32.87±3.94* 218.16±26.15* 63.89±4.92*观察组 治疗前 27.31±2.94176.73±24.1860.62±4.79治疗后 36.08±4.12*＃ 242.57±30.06*＃ 67.56±5.73*＃

2.3 上臂肌围、BMI 及免疫球蛋白水平 治疗后，2 组IgG、IgM、IgA 水平升高（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05）； 观察组上臂肌围增加（P＜0.05），也大于对照组（P＜0.05）； 2 组BMI 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 2 组上臂肌围、BMI 及免疫球蛋白水平比较（±s，n＝60）Tab.4 Comparison of upper arm muscle circumferences，BMIs and immunoglobulin levels between the two groups （±s，n＝60）

表4 2 组上臂肌围、BMI 及免疫球蛋白水平比较（±s，n＝60）Tab.4 Comparison of upper arm muscle circumferences，BMIs and immunoglobulin levels between the two groups （±s，n＝60）

注： 与同组治疗前比较，*P＜0.05； 与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

组别时间上臂肌围/cmBMI/（kg·m-2）IgG/（g·L-1）IgM/（g·L-1）IgA/（g·L-1）对照组治疗前22.94±2.1523.61±2.7510.67±1.731.21±0.241.42±0.26治疗后23.27±2.2924.19±2.3612.47±1.94*1.77±0.22*1.89±0.28*观察组治疗前22.91±2.1423.55±2.6810.71±1.691.23±0.211.46±0.25治疗后25.65±2.72*＃24.87±2.5814.55±2.16*＃2.18±0.29*＃2.47±0.30*＃

2.4 T 细胞、NK 细胞 治疗后，2 组CD3＋、CD4＋、Treg、NK 水平及CD4＋/CD8＋升高（P＜0.05），CD8＋、Th17 水平及Th17/Treg 降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表5。

表5 2 组T 细胞、NK 细胞比较（±s，n＝60）Tab.5 Comparison of T cells and NK cells between the two groups （±s，n＝60）

表5 2 组T 细胞、NK 细胞比较（±s，n＝60）Tab.5 Comparison of T cells and NK cells between the two groups （±s，n＝60）

注： 与同组治疗前比较，*P＜0.05； 与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

组别时间CD3＋/%CD4＋/%CD8＋/%Th17/%Treg/%CD4＋/CD8＋Th17/TregNK/%对照组 治疗前 47.06±4.69 27.41±3.35 38.46±4.754.31±0.572.91±0.390.71±0.101.48±0.1615.74±2.17治疗后 52.46±6.05* 32.39±4.08* 31.79±3.57* 3.87±0.46* 3.29±0.44* 1.02±0.16* 1.18±0.12* 17.97±2.44*观察组 治疗前 46.93±4.72 27.32±3.19 38.61±4.844.33±0.592.85±0.350.71±0.091.52±0.1715.68±1.96治疗后 58.31±6.54*＃ 37.59±4.68*＃ 28.03±3.26*＃ 3.12±0.41*＃ 4.15±0.51*＃ 1.34±0.19*＃ 0.75±0.10*＃ 20.25±2.61*＃

2.5 PD-1、TIM-3、CTLA-4 表达 治疗后，2 组PD-1、TIM-3、CTLA-4 表达降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表6。

表6 2 组PD-1、TIM-3、CTLA-4 表达比较（±s，n＝60）Tab.6 Comparison of PD-1，TIM-3 and CTLA-4 expressions between the two groups （±s，n＝60）

表6 2 组PD-1、TIM-3、CTLA-4 表达比较（±s，n＝60）Tab.6 Comparison of PD-1，TIM-3 and CTLA-4 expressions between the two groups （±s，n＝60）

注： 与同组治疗前比较，*P ＜0.05； 与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

组别时间PD-1/%TIM-3/%CTLA-4/%对照组 治疗前14.25±1.868.11±1.096.73±0.97治疗后11.87±1.64*7.06±0.85*6.11±0.78*观察组 治疗前14.65±1.918.23±1.076.69±0.92治疗后9.72±1.16*＃ 6.15±0.79*＃ 5.23±0.67*＃

2.6 TNF-α、IL-6、IL-10、IFN-γ 水平及NLR、LMR 治疗后，2 组TNF-α、IL-6 水平及NLR 降低（P＜0.05），IL-10、IFN-γ 水平及LMR 升高（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表7。

表7 2 组TNF-α、IL-6、IL-10、IFN-γ 水平及NLR、LMR 比较（±s，n＝60）Tab.7 Comparison of TNF-α，IL-6，IL-10，IFN-γ levels and NLRs，LMRs between the two groups （±s，n＝60）

表7 2 组TNF-α、IL-6、IL-10、IFN-γ 水平及NLR、LMR 比较（±s，n＝60）Tab.7 Comparison of TNF-α，IL-6，IL-10，IFN-γ levels and NLRs，LMRs between the two groups （±s，n＝60）

注： 与同组治疗前比较，*P＜0.05； 与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

组别时间TNF-α/（ng·L-1）IL-6/（ng·L-1）IL-10/（ng·L-1）IFN-γ/（ng·L-1）NLRLMR对照组 治疗前26.72±3.2565.86±7.9212.47±1.8310.63±1.522.76±0.343.01±0.46治疗后20.48±2.64*52.47±6.35*14.95±1.96*13.86±1.98*2.31±0.28*4.19±0.58*观察组 治疗前27.64±3.1666.13±8.0712.37±1.7910.49±1.452.79±0.363.08±0.49治疗后16.37±2.15*＃44.66±5.82*＃17.62±2.38*＃17.12±2.25*＃2.02±0.22*＃5.54±0.67*＃

3 讨论

《素问·玉机真脏论》所载“大骨枯槁，大肉陷下” 正似肿瘤严重营养不良的表现，而西医治疗措施重在攻伐，极易伤及机体正气。结直肠癌术后痰瘀毒聚症状基本难以见到，“以虚为主” 是主要特点，主要表现为“脾虚”［14］，会形成免疫抑制微环境，导致慢性低度炎症，降低免疫功能，对病情发生、发展、转移均可产生影响［15］，故在治疗上强调补虚之法以固本清源。加味八珍颗粒中入黄芪配党参、茯苓、白术、炙甘草以益气健脾、补后天之本，入阿胶配熟地黄、当归、白芍、川芎以补血、和血、散瘀，入焦山楂、炒麦芽、谷芽以健脾开胃消食，入砂仁以温脾和胃、化湿理气，入肉苁蓉以补肾阳、益精血，全方共奏益气补血、健脾和胃之功。

PG-SGA 是公认的肿瘤患者专用营养评估量表，能全面评估营养不良的严重程度，指导干预措施，也能较好地预测肿瘤患者结局［12］。PNI 可同时评估结直肠癌的免疫与营养状况，能预测术后患者预后、并发症情况，对辅助治疗决策也有指导意义［13］。CONUT 评分反映了患者的营养储备、热量消耗与免疫防御功能，较高时提示结直肠癌术后预后不良的发生风险更高，预后较差［16］。本研究发现，加味八珍颗粒可改善结直肠癌术后患者营养状态，有利于预后改善。

T 细胞、NK 细胞均是参与肿瘤免疫的主要细胞，其中前者，特别是Treg 在结直肠癌发生发展中有着重要作用［17］； 后者有强大的肿瘤杀伤力，可直接杀伤肿瘤细胞并诱导其凋亡。Th17 细胞及相关炎症因子发挥促瘤作用［17］。Treg 通过分泌抑制性细胞因子阻碍有效的抗肿瘤免疫，可通过调节细胞因子进而调控结直肠癌细胞生长，并促进结直肠癌血管新生，与患者不良预后有关［18］。PD-1、TIM-3、CTLA-4 是由T 细胞表达的免疫抑制分子，其中PD-1 能使T 细胞程序性死亡，CTLA-4 能抑制T 细胞的活化与增殖，TIM-3 能诱导辅助性T 细胞和细胞毒性淋巴细胞凋亡，进而造成肿瘤细胞免疫逃逸，使结直肠癌生长及转移［17，19］。本研究发现，加味八珍颗粒能提高结直肠癌患者免疫功能，维护免疫微环境稳态，有助于机体对肿瘤的识别和杀伤，从而实现对肿瘤的清除。

免疫炎症反应是肿瘤发生发展过程的特征之一，并与肿瘤坏死和预后有关。促炎因子 （如TNF-α、IL-6） 是肿瘤微环境的关键调控因子，与结直肠癌细胞增殖、血管生成、肿瘤转移关系密切，而IL-10、IFN-γ 为抑炎因子，可抑制结直肠癌细胞生成，并在肿瘤逃避免疫监视的过程中扮演重要角色［20］。LMR 反映了肿瘤炎症反应与抗肿瘤免疫功能之间的平衡，是预测结直肠癌预后的炎性指标，而NLR 是机体炎症和免疫状态的组合标志物，其水平升高提示机体炎性反应的增加，免疫反应降低，抗肿瘤活性下降，肿瘤发生浸润与转移，两者均是结直肠癌预后的重要参考评估指标［21］。本研究发现，加味八珍颗粒可调节结直肠癌术后患者免疫炎症因子，重塑免疫微环境，抑制异常炎性反应，对预后有益。

综上所述，加味八珍颗粒联合营养支持可改善结直肠癌术后患者营养状态、免疫功能，调节免疫微环境和免疫炎症因子，重塑免疫微环境稳态，有利于康复、预后改善。