依沙吖啶联合米非司酮用于引产致发热和失血性休克1例分析

邓小兰,吴姗,田杨,张临宏,宋莉萍,曲娜

作者单位： 610200 成都市双流区妇幼保健院药学部(邓小兰、吴姗、田杨、张临宏、宋莉萍) 157001 黑龙江省牡丹江市,牡丹江医学院附属红旗医院药学部(曲娜)

羊膜腔内注射依沙吖啶是一种经典的引产方法,由20世纪70年代沿用至今,引产成功率达98%[1]。国内关于妊娠早期和中期的引产方式的研究较多,但关于晚期妊娠死胎引产的研究较少,国外也很少报道依沙吖啶用于晚期妊娠死胎引产的案例。由于依沙吖啶的成本低、用药方便,且相对安全,在晚期妊娠死胎引产中应用较广泛。有研究表明,米非司酮联合依沙吖啶用于终止中期妊娠的效果明显优于单纯使用依沙吖啶[2]。也有研究指出,米非司酮联合依沙吖啶用于晚期妊娠死胎引产较安全[3]。但依沙吖啶用于引产可导致过敏性休克、体温(T)升高、出血等不良反应,而米非司酮的严重不良反应有子宫出血、败血症和感染等。目前未见这2种药物联合引产致出血性休克的病例报道,现就晚期妊娠死胎引产用依沙吖啶联合米非司酮致发热和失血性休克1例进行报道,以引起临床重视。

1 病例简介

患者,女,27岁,身高156 cm,体质量56.5 kg,因“停经32周,胎动消失1 d”于2021-09-04入住于成都市双流区妇幼保健院妇产科,采用腹部超声检查提示胎死宫内12 h。患者既往体健,自然分娩1次,人工流产1次,孕期检查提示梅毒双阳,规律使用抗生素治疗(具体不详)。患者自诉对青霉素过敏。入院查体:T 36.6 ℃,脉搏(P)98次/min,呼吸频率(R)20次/min,血压(BP)98/64 mmHg。一般情况好,心肺未闻及异常,下腹彭隆,腹软,无压痛、反跳痛,肝脾未触及。妇科检查:外阴发育正常,已婚经产式,阴道通畅,黏膜光滑,分泌物不多,无异味,宫颈光滑,宫体增大如孕32+周,触及胎体,未闻及胎心,未扪及宫缩及压痛。阴道分泌物检查显示清洁度Ⅱ度,新型冠状病毒抗体阴性。腹部超声检查示:宫内妊娠单死胎,胎儿水肿,羊膜腔内囊性声像。心电图正常。初步诊断:死胎;梅毒螺旋体隐性感染。入院完善实验室检查:白细胞计数10.17×109/L↑,红细胞计数3.27×1012/L↓,血红蛋白102 g/L↓,血小板计数149×109/L,嗜中性粒细胞百分比74.6%↑,总蛋白56.7 g/L↓,白蛋白28.4 g/L↓,总胆汁酸15.5 μmol/L↑,尿酸559 μmol/L↑,肌酐39 μmol/L↓,纤维蛋白原4.64 g/L↑,电解质等余指标均正常。补充诊断:轻度贫血。

2021-09-04晚,初始治疗给予乳酸依沙吖啶注射液100 mg羊膜腔内注射,注射完毕立即口服米非司酮片50 mg,注射乳酸依沙吖啶注射液2 h后患者开始出现发热,T逐渐升高至38.6 ℃,宫体无压痛,急查血常规:白细胞计数和中性粒细胞百分比升高不明显,血红蛋白91 g/L↓,C反应蛋白8.1 mg/L↑,降钙素原0.40 ng/ml,因患者对青霉素过敏,临床医师给予克林霉素0.6 g+0.9%氯化钠溶液250 ml静脉滴注,每12小时1次预防感染,同时给予布洛芬对症处理。2021-09-05,予琥珀酸亚铁片口服纠正贫血,当晚患者T仍较高,查血常规示:红细胞计数3.04×1012/L↓,血红蛋白92 g/L↓,中性粒细胞分数80.6%↑,超敏C反应蛋白86.0 mg/L↑。阴道分泌物检查示光滑假丝酵母菌感染。请临床药师会诊后,建议换用头孢曲松2 g静脉滴注,1次/d。2021-09-06,患者T为39 ℃,宫口打开,娩出死胎,产后阴道出血量较多,产中出血量达300 ml,给予卡贝缩宫素、麦角碱促进子宫收缩;产后10 min累计出血量达900 ml,P 126次/min,R 21次/min,BP 122/76 mmHg,给予卡前列素氨丁三醇注射液肌内注射;产后20 min,累计出血量达1 250 ml,安置宫腔水囊止血;产后30 min累计出血量达1 500 ml,P 116次/min,R 22次/min,BP 122/74 mmHg,输血6 U+新鲜冰冻血浆600 ml。急查血常规示:血小板计数39×109/L↓。凝血酶原时间26.8 s↑,凝血酶原比值2.39↑,国际标准化比值2.43↑,凝血酶原活度33.20%↓,部分凝血活酶时间134.2 s↑,凝血酶时间44.1 s↑,纤维蛋白原测不出,抗凝血酶Ⅲ活性39.8%↓。产后1.5 h累计阴道出血量达1 920 ml,此时P 129次/min,R 21次/min,BP 94/54 mmHg。产后诊断:弥漫性血管内凝血;产后大出血;失血性休克;感染性休克?;宫内感染;死胎;妊娠3次,生产2次,流产1次,32周宫内妊娠死胎引产;梅毒螺旋体隐性感染;失血性贫血;会阴Ⅰ度裂伤。产后2 h急查血常规:白细胞计数23×109/L↑,红细胞计数2.45×1012/L↓,血红蛋白72 g/L↓,血细胞比容0.219↓,血小板计数110×109/L,中性粒细胞分数79.2%↑;降钙素原2.56 ng/ml↑。更换抗生素为头孢哌酮舒巴坦4.0 g,加强抗感染,并在抢救中给予甲硝唑氯化钠1 g静脉滴注。产后2.5 h,患者T 37.6 ℃,P 122次/min,R 21次/min,BP 98/56 mmHg,血氧饱和度99%,阴道总出血量达1 928 ml,会阴切口无渗血。抢救完成后,患者及家属沟通后要求转院治疗。转院诊断:弥漫性血管内凝血;产后大出血;失血性休克;感染性休克?;宫内感染;妊娠3次,生产2次,流产1次,32周+宫内妊娠引产1例死胎;梅毒螺旋体隐性感染;失血性贫血;会阴Ⅰ度裂伤。

2 讨 论

本病例为晚期妊娠且胎死腹中,采取的引产方案为依沙吖啶联合米非司酮终止妊娠,在羊膜腔内注射乳酸依沙吖啶注射液后立即口服米非司酮片,术后2 h患者出现发热,T达38.6 ℃。针对该患者出现发热的原因进行分析:患者出现发热时急查血常规,发现白细胞计数和中性粒细胞百分比升高不明显,降钙素原和C反应蛋白水平均不高,且宫体无压痛,因此不考虑感染引起的,因该病例符合药物不良反应的时间关系,所以考虑药物引起的可能性更大。查阅说明书,乳酸依沙吖啶注射液说明书中明确有3%～4%孕妇T达38 ℃以上,查阅文献发现依沙吖啶导致的发热较为常见,但导致失血性休克的报道较少[4-5]。米非司酮说明书中提及的常见不良反应有发热,严重不良反应中感染、出血,查阅文献未发现有米非司酮引起失血性休克报道。但由于同时符合用药时间的关系,因此临床考虑依沙吖啶联合米非司酮引产致失血性休克可能。

药品不良反应关联性评价是药物警戒的一项常规程序。目前,药品不良反应关联性评价的方法较多,其中国家药品不良反应监测中心关联性评价方法综合考虑了病史的临床药理学以及报表信息的完整性和质量,释义明确,操作简单,具有较好的评价一致性,更适用于药品不良反应的常规监测[6]。本研究选择药品不良反应检测中心所采用实物评价方法进行关联性评价,见表1。最终评价结果与临床的预判一致,患者最开始出现发热很可能是由依沙呀啶和米非司酮引起的。

表1 国家药品不良反应关联性评价结果

依沙吖啶是一种强力灭菌剂,羊膜腔内注射后作用于子宫蜕膜以及胎盘组织,使其发生不同程度的组织变性、坏死,产生内源性前列腺素,引起子宫收缩,同时也可直接引起胎儿中毒死亡,促使胎儿和胎盘排出,达到引产目的[7]。依沙吖啶引产术适用于孕12～26周,以及27周后产前诊断胎儿有致死性畸形者[8]。高剂量米非司酮是一种强效的糖皮质激素受体拮抗剂,低剂量使用时是一种孕激素受体拮抗剂[9]。米非司酮可通过促使绒毛和蜕膜组织缺血、坏死,进而剥脱,同时通过促进炎性细胞渗入宫颈,分泌趋化因子,加强胶原分解,促进宫颈变短、软化,弥补了依沙吖啶无促进宫颈成熟的不足[10]。有报道显示,依沙吖啶联合米非司酮用于终止中期妊娠较单用依沙吖啶的产后出血量少,而产后发热率未见升高[7-11]。另有研究比较依沙吖啶与米非司酮联合米索前列醇的引产效果,结果显示,2组产后出血量比较差异无统计学意义,而米非司酮联合组产时发热(≥38 ℃)率高于依沙吖啶组[12]。有研究比较了米非司酮联合依沙吖啶与单用依沙吖啶对患者出血量的影响,结果显示联合用药组出血量少于单用依沙吖啶引产组,而造成产后出血量增多的主要原因为胎盘粘连,其次为死胎、孕次[7]。本例患者在入院时经腹部超声检查提示胎死宫内。死胎是导致患者发生失血性休克的高危因素之一,胎死宫内时间>21 d,产妇的凝血功能极易出现障碍,导致产后出血且无法有效止血,严重威胁产妇的生命安全[13]。本例患者用药与不良反应发生存在直接的时间关系,米非司酮有导致严重细菌感染和子宫出血的可能,尤其死胎引产患者感染和出血风险的可能性升高。而依沙吖啶在死胎引产中可能会加速坏死组织炎性病变,对于中晚期死胎引产患者,依沙吖啶的引产风险可能会增大。

依沙吖啶联合米非司酮对晚期妊娠患者的引产风险高于早、中期妊娠,尤其具有高危因素(胎盘粘连、死胎、多次妊娠史等)的孕产妇发生药物不良反应的风险更高。因此,临床药师应提醒临床医生对晚期高危孕产妇做好监护,同时加强用药巡视,早识别、早处理,保障临床用药安全,避免此类不良反应发生。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。