硫辛酸的合成工艺研究

孟宪强,荣冉,胡瑞华,马永祥,高令峰

(山东金城医药研究院有限公司,山东 淄博 255300)

硫辛酸(ALA)又名α-硫辛酸,化学名:1,2- 二硫戊环-3-戊酸[1]。是一种辅酶,存在于线粒体中。因其独特的抗氧化性,能将造成肌肤老化的活性氧成分去除,且兼具水溶性及脂溶性,皮肤易于吸收,普遍应用美容养颜抗老化药物、护肤品和保健品中[2]。此外,它对肝病、糖尿病、多发性硬化症、急性梗死[3]等疾病也具有很好的治疗效果。由于硫辛酸在人体内含量极低,且会随着年龄的增长含量会逐渐减少,人们可以从体外摄取硫辛酸来维持自身的需要。土豆、菠菜等蔬菜及肝脏(鸡肝脏最为丰富)等肉类虽然含有丰富的硫辛酸,但30 g的菠菜也只有0.005 mg的硫辛酸,含量极低。因此,人们必须通过化学合成的方法来得到更多所需的硫辛酸。

Subhash P. Chavan[4]等人采用对甲苯磺酰腙为原料,经过四步反应生成硫辛酸(图1)。该反应步骤简洁且总反应产率为30%,但是原料价格昂贵,若自制原料,反应需要多步完成,更为繁琐,不利于工艺化生产。

图1 以对甲苯磺酰腙为原料制备硫辛酸的合成工艺

Maitreyee Bezbarua[5]等人以2-硝基环己酮为原料,经五步反应生成硫辛酸(图2)。该反应步骤简单且反应过程中使用比较先进的微生物酵母作催化剂,属于绿色合成工艺,但反应要在-30 ℃中进行,且收率在18%,收率较低。

图2 以2-硝基环己酮为原料制备硫辛酸的合成工艺

Donald S. Acker[6]等人采用己二酸单酯为原料,经过酰化、加成、还原、环合等七步反应生成硫辛酸(图3)。该反应在环合时使用二硫化钠作为硫源,有聚合副产物生成,使产品收率纯度降低,产品质量下降。

Guenes G[7]等人以芳香化物茴香醚为原料,经加成、还原、氧化等五步反应生成硫辛酸(图4)。该合成工艺中的步骤需要在-60 ℃环境中反应,反应条件苛刻,且反应中需要丁基锂、钠和液氮,操作复杂,不利于工业化生产。

图4 以茴香醚为原料制备硫辛酸的合成工艺

因此,现在研究开发一种既简单可行,又安全环保的绿色合成技术,以满足市场需求。本文针对现有技术中存在反应条件苛刻,使用易燃易爆的物质参与反应或者使用造成的后处理困难的原料等问题,采用6,8-二氯辛酸乙酯为原料,在氢碘酸的作用下与硫脲发生巯基化反应,生成异硫脲盐,经过水解生成6,8-二巯基辛酸;6,8-二巯基辛酸磺化成环,生成硫辛酸。本文重点探讨6,8-二巯基辛酸生成硫辛酸时所用催化剂的种类、用量、反应温度、反应时间等四个方面,最终确定最佳的工艺条件。

1 实验部分

1.1 主要试剂药品

6,8-二氯辛酸乙酯(ALA)(含量≥97%),昆山晟安生物科技有限公司;氢碘酸(含量≥52%),上海阿拉丁生化科技股份有限公司;硫脲(含量≥99%),山东富甲化工有限公司;石墨烯,江苏先丰纳米材料科技有限公司;六水合氯化铁,上海阿拉丁生化科技股份有限公司;氯化铁,北京百灵威科技有限公司;氯化铜,氯化锌,河南亿丰化学有限公司;过氧化氢,杭州名鑫双氧水有限公司;二氧化锰,湖南青冲新材料股份有限公司。

1.2 主要仪器

液相色谱仪(1220 Infinity II) ,安捷伦;核磁共振仪(AVANCE NEO 600 M),德国布鲁克;旋转蒸发仪(RE-52AA),上海亚荣;循环水式多用真空泵( SHZ-95) 型,予华;精密增力电动搅拌器(JJ-1),博纳科技。

1.3 合成方法

以6,8-二氯辛酸乙酯为原料,与硫脲反应发生巯基化反应,生成异硫脲盐,然后水解生成6,8-二巯基辛酸;6,8-二巯基辛酸被氧化成环,生成目标产物硫辛酸。反应方程式如图5。

图5 以6,8-二氯辛酸乙酯为原料制备硫辛酸的合成工艺

1.4 检测方法

液相色谱(HPLC)分析条件: Diamonsil C18色谱柱,4.6 mm×250 mm,5 μm;V(磷酸盐)∶V(乙腈)=70∶30,流速:1 mL/min,柱温30 ℃,吸光度215 nm。磷酸盐配制方法:在1 L超纯水中加入0.32 g磷酸二氢钾和九滴磷酸,超声分散并用0.45 μm微孔滤膜过滤。

1.5 合成工艺

将6,8-二氯辛酸乙酯(10 g),硫脲(26.4 g),氢碘酸(72.5 g)加入250 mL的三口烧瓶中,升温搅拌90 ℃反应10 h,降温至50 ℃,加入氢氧化钠水溶液,搅拌4 h反应。反应完毕,待反应液冷却,用2 mol/L盐酸溶液调至酸性,并用100 mL氯仿萃取三次。有机相减压旋蒸,得6,8-二巯基辛酸。

将6,8-二巯基辛酸(5 g,0.024 mol)、催化剂(0.5 g)、NaOH(1.2 g ,0.03 mol)和水(200 mL)加入300 mL三口瓶中,通入氧气,加热搅拌60 ℃反应5 h。冷却至10 ℃,滴加2 mol/L浓盐酸至pH值=1,抽滤,干燥,得目标产物硫辛酸,环化收率为97.2%,纯度为98.5%。

2 结果与讨论

2.1 催化剂种类对环合反应的影响

探究不同催化剂对环合反应的影响,经过实验发现催化剂的使用能加快反应进程,催化剂的选择至关重要,因此,首先对催化剂种类进行选择。

铁盐石墨烯合成步骤:称取氧化石墨烯于超纯水中超声分散后,将其与六水合氯化铁水溶液混合后室温搅拌,向混合物中滴加水合肼溶液,30 ℃搅拌反应。反应结束后,进行离心,离心后得到的固体材料放入管式炉中450 ℃煅烧;冷却后,用水、乙醇各洗涤材料三次,干燥后得到铁石墨烯复合材料。

依照6,8-二巯基辛酸(5 g,0.024 mol)、氧化剂0.5 g、NaOH(1.2 g ,0.03 mol)和水(200 mL),通入氧气,加热搅拌60 ℃反应5 h,对不同催化剂在环合反应中进行对比研究,实验结果见表1。

表1 催化剂种类对反应的影响

由表1 可知,6,8-二巯基辛酸环合生成目标产物硫辛酸时,催化剂催化性能最好的是铁石墨烯复合材料,而且催化剂可重复利用,有很好的经济效益;其次是FeCl3,而CuCl2、ZnCl2和H2O2的催化性能差别不大,MnO2的选择性和转化率最不理想,结合生产成本和经济效益优选铁石墨烯复合材料作为磺化环合反应的催化剂。

2.2 反应温度对环合反应的影响

依照6,8-二巯基辛酸(5 g,0.024 mol)、铁石墨烯复合材料0.5 g、NaOH(1.2 g ,0.03 mol)和水(200 mL),通入氧气,加热搅拌,反应5 h,对不同温度下的反应结果对比研究,实验结果见表2。

表2 反应温度对磺化环合反应的影响

由表2 可知,6,8-二巯基辛酸环合生成目标产物硫辛酸时,随着反应温度的升高,目标产物硫辛酸的纯度和收率有所提高,但当反应温度达到60 ℃后,再继续提高温度后,硫辛酸的纯度和收率都缓慢下降,因此6,8-二巯基辛酸环合反应的最佳温度为60 ℃。

2.3 反应时间对环合反应的影响

依照6,8-二巯基辛酸(5 g,0.024 mol)、铁石墨烯复合材料0.5 g、NaOH(1.2 g ,0.03 mol)和水(200 mL),通入氧气,加热60 ℃搅拌反应,对不同反应时间下的结果对比研究,实验结果见表3。

表3 反应时间对环合反应的影响

由表3可知,随着反应的进行,硫辛酸的含量逐渐增加,反应到5 h时,原料残留已经很少,且硫辛酸的收率达到95.4%,继续延长反应时间,目标产物的含量减少,反应超过6 h 后,硫辛酸的含量下降明显,故最佳环合反应时间为5 h。

2.4 催化剂的用量对环合反应的影响

依照6,8-二巯基辛酸(5 g,0.024 mol)、铁石墨烯复合材料、NaOH(1.2 g ,0.03 mol)和水(200 mL),通入氧气,加热60 ℃搅拌5 h反应,通过改变铁石墨烯催化剂的用量来研究铁石墨烯用量对该反应的影响情况,其实验结果见表4。

由表4可知,随着催化剂用量的增加反应速度越来越快,当催化剂用量为0.5 g时,目标产物硫辛酸的纯度和收率均达到最佳值,再增加催化剂的用量其反应的变化不大,故该投料量下催化剂铁石墨烯的最佳用量为0.05 g。

3 结论

以6,8-二巯基辛酸为原料,以铁石墨烯复合材料为催化剂,催化剂铁石墨烯复合材料的用量为6,8-二巯基辛酸投入量的1%,最佳反应温度为60 ℃,最佳反应时间为5 h,此条件下目标产物硫辛酸的纯度达98.5%,收率在97.2%,且催化剂铁石墨烯复合材料可循环使用,实现绿色合成目标。