低频重复经颅磁刺激在痉挛型偏瘫患儿中应用效果的系统评价与Meta分析

刘梦云，庞 伟，3，李 鑫，3，4，蓝诗玲

1. 佳木斯大学康复医学院（黑龙江佳木斯 154007）

2. 佳木斯大学儿童康复神经实验室（黑龙江佳木斯 154007）

3. 佳木斯大学附属第三医院脑瘫康复科（黑龙江佳木斯 154007）

4. 北京体育大学运动医学与康复学院（北京 100084）

脑性瘫痪简称脑瘫，是由发育中的胎儿或婴幼儿脑部非进行性损伤引起的一组持续存在的中枢性运动和姿势发育障碍、活动受限的症候群，伴有语言、认知、行为障碍、癫痫和继发性肌肉骨骼问题[1]。痉挛型偏瘫是脑瘫中常见的亚型，多由围产期缺血性脑卒中导致的运动皮质和皮质脊髓束受损引起，表现为身体一侧痉挛、运动障碍、姿势异常和功能受限。正常脑半球间交互性抑制是指一侧的初级运动皮质区（M1）通过抑制中间神经元调节对侧，使两侧处于平衡状态，而痉挛型偏瘫患儿由于抑制不平衡，可引起健侧脑半球运动皮质兴奋性增高，对患侧脑半球功能产生抑制作用[2]。因此，促进患侧M1 区的激活可作为神经康复的一种有效方法。

经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation,TMS）是一种通过变化的磁场在大脑皮质产生的感应电流，直接抑制和兴奋特定皮质区域，调节皮质脊髓束和大脑运动皮层的神经生理功能，进而提高运动功能的非侵入性神经调节程序[3]。TMS 被广泛应用于神经系统疾病的治疗，对提高运动功能具有重要的临床意义，脑瘫患儿在神经可塑性方面较成年患者水平更高，可从TMS 治疗中获得更大的收益。

低频重复经颅磁刺激（low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation, LF-rTMS）是指在单次指令后以相等的时间连续释放频率≤1 Hz 的刺激，通常放于健侧，可抑制健侧M1 区，增加患侧M1 区的兴奋性，是痉挛型偏瘫TMS 治疗的优先选用方式[4]。本研究通过对痉挛型偏瘫患儿健侧应用LF-rTMS 的文献进行系统综述，以为TMS 的临床应用提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究类型：随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）或随机假对照试验。②研究对象：临床确诊的痉挛型偏瘫儿童或青少年，其种族、性别不限。③观察组参照2022 年《儿童脑性瘫痪经颅磁刺激治疗专家共识》建议，纳入LF-rTMS 治疗频率为≤1 Hz、刺激部位为健侧或双侧的文献[4]。④主要结局指标：粗大运动功能评估量表-88 项（Gross Motor Function Measure-88, GMFM-88）的D 区（站立能区）和E 区（走跑跳能区）；精细运动功能测试量表（Fine Motor Function Measure, FMFM）评分的B 区(上肢关节活动能区)、C 区（抓握能区）和E 区（操作能区）；辅助手部评估（Assisting Hand Assessment, AHA）；加拿大职业绩效测评（Canadian Occupational Performance Measure,COPM）。

1.1.2 排除标准

①重复发表的文献；②非中文或英文的文献；③研究目的非研究LF-rTMS 应用于痉挛型偏瘫儿童的文献；④观察组LF-rTMS 刺激部位在非M1区及相近部位的文献。

1.2 文献检索策略

检索数据库包括中国生物医学期刊引文数据库、中国知网、万方、维普、The Cochrane Library、Scopus、PubMed、Embase、Web of Science，检索时间为建库至2023 年9 月1 日。采用关键词和主题词相结合的检索方式，中文检索词包括痉挛型偏瘫、偏瘫型脑瘫、经颅磁刺激，英文检索词包括unilateral cerebral palsy、hemiplegic cerebral palsy、perinatal stroke、transcranial magnetic stimulation、non-invasive brain stimulation。

1.3 文献筛选与资料提取

（1）初筛：由两位研究者根据检索策略对各个数据库进行检索，并按照纳入与排除标准，通过对文献标题和摘要的阅读，筛选基本符合要求的文献。（2）二筛：研究者通过阅读全文，筛选符合要求的文献。两位研究者就各自筛选出的不同文献进行讨论，如意见相左，则交给第三位资深专家讨论是否纳入。（3）提取资料：对最终纳入的文献进行信息提取，包括研究类型、样本情况、干预措施、结局指标等基本信息，以及刺激方式、部位、频率、强度等重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）操作方式和参数设置。

1.4 文献方法学质量评价

应用物理治疗证据数据库（physiotherapy evidence database, PEDro）量表对文献进行方法学质量评价[5]。PEDro 量表由11 项组成，除第一项不计入总分外，其余每项各1 分，总分10 分。9～10 分为高质量、6～8 分为较高质量、4～5 分为一般质量、＜4 分为低质量[6]。

1.5 统计分析

采用RevMan 5.4 软件进行Meta 分析。计量资料采用标准化均数差（standardized mean difference, SMD）及95%可信区间（confidence interval, CI）表示。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析，同时结合I2对异质性大小进行定量判断。若I2=0%，则认为纳入研究间具有同质性，采用固定效应模型进行Meta 分析；若0 ＜I2≤50%，则认为纳入研究间存在异质性，保守采用随机效应模型进行Meta 分析；若I2＞50%，则认为异质性显著，选用随机效应模型进行Meta 分析。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初步检索获取文献792 篇，经逐步筛选，最终纳入15 篇文献进行系统评价，5 篇文献进行Meta 分析，文献筛选流程和结果见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1. Flowchart of literature screening

2.2 纳入文献基本特征及方法学质量评价结果

共纳入研究对象654 例，均为痉挛型偏瘫儿童和青少年，年龄为1～21 岁，纳入文献基本特征见表1，rTMS 操作及参数情况见表2。纳入的15 篇文献中，高质量2 篇、较高质量9 篇、一般质量3 篇、低质量1 篇。

表1 纳入文献的基本特征与方法学质量评价结果Table 1. Basic characteristic of included studies and results of methodological quality evaluation

续表1

表2 rTMS操作及参数设置Table 2. rTMS operation and parameter settings

2.4 LF-rTMS对痉挛型偏瘫患儿康复疗效的Meta分析结果

2.4.1 对粗大运动功能的影响

3 项研究将GMFM-88-D 区作为结局指标，共154 名痉挛型偏瘫患儿，结果间存在异质性（I2=18%，P=0.29），保守选用随机效应模型进行分析。Meta 分析结果显示，观察组GMFM-88-D 区与对照组存在显著差异[MD=1.68, 95%CI（1.15，2.20），P＜0.001]。根据刺激方式进行亚组分析，1 项研究单独使用健侧LF-rTMS，结果显示观察组与对照组GMFM-88-D 区存在统计学差异[MD=1.13，95%CI（0.24，2.02）,P=0.01]；2 项研究进行健侧LF-rTMS 联合患侧HF-rTMS，结果显示观察组与对照组GMFM-88-D 区存在显著统计学差异 [MD=1.92，95%CI（1.37，2.46）,P＜0.001]，见图2。

3 项研究将GMFM-88-E 区作为结局指标，共154 名痉挛型偏瘫患儿，结果间存在异质性（I2=17%，P=0.30），保守选用随机效应模型进行分析。Meta 分析结果显示观察组GMFM-88-E 区与对照组差异存在统计学意义 [MD=1.96,95%CI（1.36，2.56），P＜0.001]。 根据刺激方式进行亚组分析，1 项研究单独使用健侧LFrTMS，结果显示观察组与对照组GMFM-88-E 区存在统计学差异 [MD=1.40, 95%CI（0.47，2.33）,P=0.003]；2项研究进行健侧LF-rTMS联合患侧HF-rTMS，结果显示观察组与对照组GMFM-88-E 区存在显著差异 [MD=2.35, 95%CI（1.57，3.14），P＜0.001]，见图3。

图3 GMFM-88-E区的Meta分析结果Figure 3. Results of Meta-analysis of GMFM-88-E region

2.4.2 对精细运动功能的影响

2 项研究将FMFM 评分作为结局指标，观察组均使用健侧LF-rTMS，共60 名痉挛型偏瘫患儿，结果间异质性显著（I2=71%，P=0.06），选用随机效应模型进行分析。Meta 分析结果显示，观察组FMFM 评分与对照组差异无统计学意义 [MD=8.38，95%CI（-10.55，27.32），P=0.39]，见图4。

图4 FMFM评分的Meta分析结果Figure 4. Results of Meta-analysis of FMFM scores

3 项研究将FMFM-B 区、C 区和D 区作为结局指标，观察组均为健侧LF-rTMS 联合患侧HFrTMS，对照组为患侧HE-rTMS 联合健侧伪刺激，共151 名痉挛型偏瘫患儿，结果间显示具有同质性（I2=0%，P=0.75），选用固定效应模型进行分析。Meta 分析结果显示，观察组与对照组的FMFM-B区 [MD=1.50，95%CI（1.04，1.95），P＜0.001]、C 区 [MD=1.57，95%CI（1.14，2.00），P＜0.001]、D 区均存在显著差异 [MD=1.58，95%CI（1.25，1.92），P＜0.001]，见图5-7。

图5 FMFM-C区的Meta分析结果Figure 5. Results of Meta-analysis of FMFM-C region

图6 FMFM-D区的Meta分析结果Figure 6. Results of Meta-analysis of FMFM-D region

图7 FMFM-E区的Meta分析结果Figure 7. Results of Meta-analysis of FMFM-E region

3 讨论

本研究共纳入15 篇文献，尽管国内外使用的评估量表差异较大，但均报道了LF-rTMS 对痉挛型偏瘫的上肢功能有一定的改善效果。其中，国外4 篇文献将AHA 评分和COPM 评分作为结局指标，3 项研究将MA 评分作为结局指标，均表明LF-rTMS 可改善上肢功能。最近一项非侵入性脑刺激相关的Meta 分析纳入Kirton(a)等[15]和Gillick 等[17]研究，对AHA 评分和COPM 评分合并进行分析，结果显示观察组与对照组的评分具有统计学差异，且Kirton(a)等[15]和Kirton(b)等[19]的合并MA 评分在两组之间也存在显著差异[22]。因此，LF-rTMS 可改善痉挛型偏瘫儿童的上肢功能。

对纳入研究系统回顾发现，rTMS 刺激方式包括双侧刺激和单侧刺激，国内研究多以双侧刺激为主，国外研究仅选择单侧刺激。3 项国外研究的单侧刺激方式为HF-rTMS 应用10 分钟进行启动，继而应用LF-rTMS 进行10 分钟治疗，但出现了头疼和癫痫发作的并发症，可能是由于健侧HF-rTMS启动诱导产生。各研究刺激部位选择M1 区，启动方式以连续10 次刺激中至少5 次测得MEP ＞50µV 的刺激强度为阈值，强度选择以90%rMT 为主，脉冲数以1 200 居多，治疗时间国外研究多选择20分钟/天、5～10 天/疗程，以10 天/疗程居多；国内研究多选择10～20 天/疗程，以15 天/疗程居多。

在偏瘫患儿中，健侧皮质投射到患侧大脑半球的持续异常，可导致功能受限[8]。偏瘫患儿有抑制失衡的情况，但保留了患侧大脑半球与偏瘫手之间发育的连接性。因此，有两条可能的途径来重新平衡大脑半球之间的相互作用，增加患侧神经元的兴奋性：一是，HF-rTMS 刺激患侧M1 区，以增强患侧皮质兴奋性；二是，LF-rTMS 刺激健侧M1 区，以抑制健侧M1 区，减轻健侧对患侧的抑制，相对增强患侧皮质兴奋性。本研究Meta 分析结果显示，健侧LF-rTMS 联合患侧HF-rTMS 可显著改善痉挛型偏瘫患儿的站立能力、走跑跳能力，以及上肢关节活动能力、抓握能力和操作能力。亚组分析结果显示，健侧LF-rTMS 联合患侧HF-rTMS亚组在D 区和E 区的P值小于单独使用健侧LFrTMS，由此可推测双侧刺激比单侧刺激更能改善痉挛型偏瘫患儿的粗大运动功能，提高其生活能力。

随着TMS 研究的深入，越来越多的研究开始将rTMS 与其他治疗方法联合使用。本研究纳入的文献中，除常规康复治疗外，共有9 项研究纳入了其他治疗方法，其中，6 项研究联合了CIMT、1 项研究联合了目标导向性上肢强化训练、2 项研究联合了生物反馈训练，均报道rTMS 联合其他治疗对痉挛型偏瘫患儿的上肢运动功能有一定的康复治疗效果。CIMT 可在治疗过程中抑制功能较好的肢体，并对功能较差的肢体进行任务训练以改善患侧肢体功能[9]。越来越多的证据表明CIMT 对痉挛型偏瘫患儿有一定的康复治疗效果，可以促进神经重塑，从而改善运动功能[10]。Lefucheur 等研究表明，鉴于rTMS 通过强大的短磁脉冲使神经元去极化，旨在抑制或促进取决于电极极性的皮质兴奋性，它可能弥补CIMT 的缺点[23]。Kirton 等研究表明，在治疗6 个月后，LF-rTMS 联合CIMT组的AHA 评分和COPM 评分优于LF-rTMS 组和CIMT 组，添加任何干预措施可使AHA 评分改善的机会增加一倍左右[15]。因此，行为和电生理干预的协同应用会进一步提高患儿的上肢运动能力。

痉挛是由于中枢损伤引起的牵张反射亢进，肌肉紧张性增高而引起的运动障碍，可引起肌肉骨骼系统的疼痛、挛缩及半脱位，是导致痉挛型偏瘫患儿日常生活能力恶化的重要因素[12]。目前，国内多项研究均表明选择HF-rTMS 是改善痉挛的最佳方式，其原理可能是HF-rTMS 通过刺激患侧运动皮质，增加其兴奋性，并抑制皮质脊髓束的兴奋性，从而减少γ 和α 神经元的过度活跃，进而改善痉挛[2,4]。本文共两项研究报道了rTMS对上肢MAS 评分的改善情况，张杨萍等研究表明HF-rTMS 和LF-rTMS 均可改善上肢痉挛功能，组间无显著统计学差异[7]；Wu 等研究表明LF-rTMS对上肢痉挛无明显的改善效果[18]。因此，对于LF-rTMS对偏瘫患儿痉挛的影响有待进一步研究。

本研究存在以下不足：第一，纳入分析的样本量较少，年龄跨度大，使用的型号不统一，刺激频率和强度等参数不同，主观评估量表各异，缺乏客观的评价标准；第二，存在选择偏倚风险，仅纳入了中英文文献，仅在选定的数据库检索，可能存在未检索到的文献；第三，本研究纳入的文献中，仅有6 项研究报道了在rTMS 治疗过程中是否发生过不良反应，其中有3 项报道了在rTMS 治疗期间发生过不良反应，但其他研究的不良反应发生情况未知；第四，通过邮件的形式联系作者，但部分作者未回复，因此无法获取纳入的国外文献相关结局指标数据，在本研究中仅进行系统评价。

综上，LF-rTMS 对痉挛型偏瘫患儿的粗大运动功能和上肢运动功能均有一定的改善效果，双侧刺激对粗大运动功能的改善效果更佳。LF-rTMS 联合其他疗法，尤其是CIMT，对上肢功能的改善效果更佳。LF-rTMS 对痉挛的影响还需进一步研究证明，健侧应用HF-rTMS 可能会导致不良反应发生。