肾细胞癌联合治疗的研究进展

温强海，刘海城，邹军荣，邹晓峰,3,4

肾细胞癌联合治疗的研究进展

温强海1,2，刘海城1,2，邹军荣2,3,4，邹晓峰1,2,3,4

1.赣南医学院第一临床医学院，江西赣州 341000；2.赣南医学院泌尿外科研究所，江西赣州 341000；3.赣南医学院第一附属医院泌尿外科，江西赣州 341000；4. 江西省结石防治工程技术研究中心，江西赣州 341000

肾细胞癌是最常见的癌症之一，主要包括肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、肾嫌色细胞癌，其治疗方法在过去20年中发生较大变化。临床上，晚期肾细胞癌的治疗较为棘手，单药治疗易出现耐药性，联合治疗是其治疗趋势。本文综述联合治疗在肾细胞癌中的研究进展。

肾透明细胞癌；非肾透明细胞癌；抗血管生成；免疫治疗；联合治疗

肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是最常见的癌症之一，主要包括肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、肾嫌色细胞癌3种组织学亚型，其发病率居泌尿系统恶性肿瘤的第3位[1-2]。靶向治疗和免疫治疗是转移性RCC的主要治疗手段，但其仅对部分患者有效且易出现耐药性[3]。患者之间的异质性（肿瘤间异质性）使得个体的成功治疗方案无法在群体中复制，个体肿瘤细胞的进化（肿瘤内异质性）使得短期缓解肿瘤进展的治疗方法也无法始终保持其效果[4]。将同一途径的药物相加，或将协同作用的药物组合进行优化是可行的治疗策略。

1 抗血管生成药物的失败尝试

抗血管生成类药物是治疗晚期RCC的主要靶向药物，分为血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制剂和血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）抑制剂。在一项贝伐珠单抗的临床研究中，治疗组给予贝伐珠单抗+厄洛替尼联合治疗，对照组给予贝伐珠单抗+安慰剂治疗，结果显示，与对照组相比，治疗组患者的无进展生存（progression free survival，PFS）率和客观缓解率（objective response rate，ORR）更高，但两组比较差异无统计学意义[5]。

理论上，全面抑制VEGF信号通路可达到更好的肿瘤抑制效果，但与更强效的VEGF抑制剂舒尼替尼的联合应用却并未带来更好的临床预后。Feldman等[6]研究发现，转移性肾透明细胞癌患者在接受贝伐珠单抗和舒尼替尼联合治疗后普遍出现疲劳和高血压的临床症状；且与单药治疗相比，联合治疗并未表现出显著优势，治疗因严重高血压和贫血而被迫停止。因此，较低毒性的药物组合是更为安全的联合治疗策略。

2 抗血管生成药物联合哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂

在一项全球随机Ⅲ期临床试验中，给予晚期RCC患者哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂西罗莫司和贝伐珠单抗联合治疗，对比干扰素+贝伐珠单抗的联合治疗方案；结果显示两组患者的总生存（overall survival，OS）、PFS和ORR等指标均无明显差异，且西罗莫司和贝伐珠单抗联合用药可导致较高的药物毒性，从而限制治疗的可持续时间[7]。研究发现，与贝伐珠单抗单药治疗相比，西罗莫司和贝伐珠单抗联合用药也并未显著改善患者的中位PFS[8]。研究认为，VEGF可通过调节PI3K-Akt-mTOR信号通路促进细胞的增殖和存活，mTOR也可促进肿瘤的血管生成，但对组合药物的剂量和毒性仍需慎重[9]。研究发现联合应用依维莫司、贝伐珠单抗对转移性RCC表现出良好的活性和耐受性[10-11]。亦有研究认为与其他治疗方案相比，依维莫司联合贝伐珠单抗并无显著优势[12]；但其对非肾透明细胞癌有较好的预后[13-14]。

在后续的研究中，研究者开始调整联合治疗方案中的给药剂量。研究发现，将口服药物依维莫司的剂量降低至5mg/d，并联合应用18mg/d的乐伐替尼，对VEGF靶向治疗进展的肾透明细胞癌患者产生的PFS益处明显优于依维莫司，并被作为二线治疗方案获得批准[15-16]。乐伐替尼联合依维莫司对首次治疗的非肾透明细胞癌的疗效高于一般单药治疗，且相关并发症较为可控[17]。

3 抗血管生成与免疫治疗的结合

除抗血管生成作用外，VEGFR抑制剂还具有免疫调节作用，可增强免疫细胞的肿瘤浸润、降低髓源性抑制细胞的免疫抑制作用[18]。免疫治疗的兴起，使免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）联合VEGFR抑制剂的治疗方案逐渐成为主流。

与2种抗血管生成药物联合使用相似，在靶向药物舒尼替尼与程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抑制剂纳武利尤单抗的联合治疗中频繁出现药物毒性，从而导致治疗停止[19]。提示ICI和抗血管生成药物的联合治疗方案的可行性取决于抗血管生成药物和剂量的选择，开发新的二代药物或采用不同联合方案是一项严峻的挑战。

研究发现，阿昔替尼作为第2代VEGFR抑制剂，其效力是第1代VEGFR抑制剂的50～450倍，且不良反应更少[20]。阿昔替尼的给药剂量可根据患者的耐受性进行调整，在与ICI的联合应用中具有良好的适配性[20-21]。在2项大数据临床研究中，将2种药物（每日口服阿昔替尼5mg联合每3周一次静脉注射帕博利珠单抗200mg）的组合根据患者的耐受程度调整给药剂量[22-23]。如患者无法耐受最低剂量的阿昔替尼，则停用阿昔替尼。帕博利珠单抗剂量也可能因毒性反应而中断，待患者并发症缓解后，可恢复帕博利珠单抗的应用。结果显示，与舒尼替尼治疗相比，阿昔替尼联合帕博利珠单抗治疗可显著延长患者的OS和PFS，提高其ORR。虽仍有治疗相关的3级以上不良事件发生，但两组差异并不明显。因上述优势，该方案已被推荐作为晚期RCC的一线治疗方案，但仍有改进空间。在一项小样本Ⅰ期临床试验中，根据患者的体质量调整给药剂量，患者可获得更好的预后[24]。

有相当一部分肾透明细胞癌患者程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）阳性，探讨PD-L1抑制剂治疗方案确有必要。一项Ⅲ期临床试验对比阿维尤单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼单药治疗RCC，研究发现不论在PD-L1阳性患者中还是在总体人群中，接受联合治疗的患者的PFS均显著长于接受单药治疗者。虽然接受阿维尤单抗联合阿昔替尼治疗的患者发生高血压的概率明显升高，但治疗期间因不良事件而导致停药的患者却较少[18]。

基于CheckMate 9ER研究数据，卡博替尼和纳武利尤单抗已被推荐为肾透明细胞癌的一线治疗用药[25]。将既往未接受过全身治疗的RCC患者随机分配至纳武利尤单抗联合卡博替尼组、舒尼替尼组，结果显示，纳武利尤单抗联合卡博替尼组患者较舒尼替尼组有更好的中位PFS和ORR；3～4级治疗相关不良事件是高血压，多出现在纳武利尤单抗联合卡博替尼组中[26]。推测其原因，卡博替尼的清除率在患者之间差异较大，可导致某些患者的卡博替尼血药浓度升高，从而增加不良事件的发生风险[27]。与舒尼替尼相比，纳武利尤单抗联合卡博替尼治疗前景广阔，这在另一项研究中亦得以证实[28]。

目前，阿昔替尼联合帕博利珠单抗、阿昔替尼联合阿维尤单抗、卡博替尼联合纳武利尤单抗都已被推荐为晚期RCC的一线治疗方案。其中，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗为抗PD-1药物，阿维尤单抗为抗PD-L1药物。研究表明，抗血管生成和ICI治疗可相互增强其疗效。ICI治疗可恢复免疫支持微环境并促进血管正常化，而血管正常化可增强药物递送[29]。在联合治疗中，可应用较小剂量ICI，以降低不良事件的风险、增强抗血管生成作用，从而达到更好的治疗效果。

降低联合治疗中的给药剂量、减少药物毒性是一项可行的治疗策略，但也存在特例。研究显示，阿替利珠单抗（一次使用剂量1200mg）与贝伐珠单抗（15mg/kg）联合使用，患者的中位PFS显著高于舒尼替尼组，且ORR和完全缓解患者的比例均高于舒尼替尼组[26]。长期随访结果显示，联合用药患者未观察到OS改善，但贝伐利珠单抗作为VEGF抑制剂，其有效给药剂量或许在联合治疗中并不一致[27]。

4 ICI联合治疗

ICI包括抗PD-1、抗PD-L1和抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4。伊匹木单抗作为一种人细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4抑制剂，与纳武利尤单抗具有不同但互补的作用机制，联合用药在各种肿瘤类型中都有额外获益，并已开始用于晚期RCC的研究中[30]。研究开始阶段采用3种剂量分组：纳武利尤单抗3mg/kg联合伊匹木单抗1mg/kg（N3I1），纳武利尤单抗1mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg（N1I3），纳武利尤单抗3mg/kg联合伊匹木单抗3mg/kg（N3I3）；上述联合治疗均采用每3周静脉注射1次，4周后仅使用纳武利尤单抗且改为每2周注射1次。结果发现，N3I3组患者因较高的药物毒性及无明显应答而被终止用药，N3I1组患者的ORR为40.4%，且相关不良事件发生率较低。

在Ⅲ期CheckMate214试验中，分为纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组（采用N3I1组合）和舒尼替尼组；在中危或低危晚期RCC患者中，与舒尼替尼组相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组可减少肿瘤大小并较少发生药物毒性事件[31]。长达4年的随访结果显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组患者的中位PFS、中位OS和ORR均优于舒尼替尼组[32]。该方案已被推荐为一线治疗方案。

5 小结与展望

RCC是常见的泌尿系统肿瘤，晚期RCC患者的治疗方案较为多元化。尽管基于个体基因突变采用针对性的药物治疗更具优势，但其所带来的药物相关耐受性不可预测。与单药靶向治疗相比，抗血管生成药物与mTOR抑制剂的联合、抗血管生成药物与ICI的联合及2种ICI的联合具有明显优势。然而，现有的治疗方案无法满足所有肿瘤患者，探索更优的联合治疗方案仍是一项严峻挑战。

[1] SIEGEL R L, MILLER K D, FUCHS H E, et al. Cancer statistics, 2021[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(1): 7–33.

[2] RICKETTS C J, DE CUBAS A A, FAN H, et al. The cancer genome atlas comprehensive molecular characterization of renal cell carcinoma[J]. Cell Rep, 2018, 23(1): 313–326.

[3] CHOUEIRI T K, KAELIN WG J R. Targeting the HIF2-VEGF axis in renal cell carcinoma[J]. Nat Med, 2020, 26(10): 1519–1530.

[4] HSIEH J J, PURDUE M P, SIGNORETTI S, et al. Renal cell carcinoma[J]. Nat Rev Dis Primers, 2017, 3:17009.

[5] BUKOWSKI R M, KABBINAVAR F F, FIGLIN R A, et al. Randomized phase Ⅱ study of erlotinib combined with bevacizumab compared with bevacizumab alone in metastatic renal cell cancer[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(29): 4536–4541.

[6] FELDMAN D R, BAUM M S, GINSBERG M S, et al. Phase Ⅰ trial of bevacizumab plus escalated doses of sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(9): 1432–1439.

[7] RINI B I, BELLMUNT J, CLANCY J, et al. Randomized phase Ⅲ trial of temsirolimus and bevacizumab versus interferon alfa and bevacizumab in metastatic renal cell carcinoma: INTORACT trial[J]. J Clin Oncol, 2014, 32(8): 752–759.

[8] FLAHERTY K T, MANOLA J B, PINS M, et al. BEST: A randomized phase Ⅱ study of vascular endothelial growth factor, RAF kinase, and mammalian target of rapamycin combination targeted therapy with bevacizumab, sorafenib, and temsirolimus in advanced renal cell carcinoma--A trial of the ECOG-ACRIN cancer research group (E2804)[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(21): 2384–2391.

[9] HSIEH J J, LE V H, OYAMA T, et al. Chromosome 3p loss-orchestrated VHL, HIF, and epigenetic deregulation in clear cell renal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2018, 36(36): JCO2018792549.

[10] PATEL S B, STENEHJEM D D, GILL D M, et al. Everolimus versus temsirolimus in metastatic renal cell carcinoma after progression with previous systemic therapies[J]. Clin Genitourin Cancer, 2016, 14(2): 153–159.

[11] HAINSWORTH J D, SPIGEL D R, BURRIS H A, et al. Phase Ⅱ trial of bevacizumab and everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2010, 28(13): 2131–2136.

[12] RAVAUD A, BARRIOS C H, ALEKSEEV B, et al. RECORD-2: Phase Ⅱ randomized study of everolimus and bevacizumab versus interferon alpha-2a and bevacizumab as first-line therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma[J]. Ann Oncol, 2015, 26(7): 1378–1384.

[13] VOSS M H, MOLINA A M, CHEN Y B, et al. Phase Ⅱ trial and correlative genomic analysis of everolimus plus bevacizumab in advanced non-clear cell renal cell carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2016, 34(32): 3846–3853.

[14] FELDMAN D R, GED Y, LEE C H, et al. Everolimus plus bevacizumab is an effective first-line treatment for patients with advanced papillary variant renal cell carcinoma: Final results from a phase Ⅱ trial[J]. Cancer, 2020, 126(24): 5247–5255.

[15] MOTZER R J, HUTSON T E, GLEN H, et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: A randomised, phase 2, open-label, multicentre trial[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(15): 1473–1482.

[16] MOTZER R J, HUTSON T E, REN M, et al. Independent assessment of lenvatinib plus everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma[J]. Lancet Oncol, 2016, 17(1): e4–e5.

[17] HUTSON T E, MICHAELSON M D, KUZEL T M, et al. A single-arm, multicenter, phase 2 study of lenvatinib plus everolimus in patients with advanced non-clear cell renal cell carcinoma[J]. Eur Urol, 2021, 80(2): 162–170.

[18] MOTZER R J, PENKOV K, HAANEN J, et al. Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma[J]. N Engl J Med, 2019, 380(12): 1103–1115.

[19] AMIN A, PLIMACK E R, ERNSTOFF M S, et al. Safety and efficacy of nivolumab in combination with sunitinib or pazopanib in advanced or metastatic renal cell carcinoma: The CheckMate 016 study[J]. J Immunother Cancer, 2018, 6(1): 109.

[20] RINI B I, ESCUDIER B, TOMCZAK P, et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): A randomised phase 3 trial[J]. Lancet, 2011, 378(9807): 1931–1939.

[21] RINI B I, MELICHAR B, FISHMAN M N, et al. Axitinib dose titration: Analyses of exposure, blood pressure and clinical response from a randomized phase Ⅱ study in metastatic renal cell carcinoma[J]. Ann Oncol, 2015, 26(7): 1372–1377.

[22] RINI B I, PLIMACK E R, STUS V, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma[J]. N Engl J Med, 2019, 380(12): 1116–1127.

[23] POWLES T, PLIMACK E R, SOULIERES D, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib monotherapy as first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (KEYNOTE-426): Extended follow-up from a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(12): 1563–1573.

[24] ATKINS M B, PLIMACK E R, PUZANOV I, et al. Axitinib plus pembrolizumab in patients with advanced renal-cell carcinoma: Long-term efficacy and safety from a phase Ⅰb trial[J]. Eur J Cancer, 2021, 145: 1–10.

[25] POWLES T, ESMO Guidelines Committee. Recent eupdate to the ESMO clinical practice guidelines on renal cell carcinoma on cabozantinib and nivolumab for first-line clear cell renal cancer: Renal cell carcinoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2021, 32(3): 422–423.

[26] MOTZER R J, POWLES T, BUROTTO M, et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma (CheckMate 9ER): Long-term follow-up results from an open-label, randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2022, 23(7): 888–898.

[27] MCGREGOR B, MORTAZAVI A, CORDES L, et al. Management of adverse events associated with cabozantinib plus nivolumab in renal cell carcinoma: A review[J]. Cancer Treat Rev, 2022, 103: 102333.

[28] CHOUEIRI T K, POWLES T, BUROTTO M, et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma[J]. N Engl J Med, 2021, 384(9): 829–841.

[29] YI M, JIAO D, QIN S, et al. Synergistic effect of immune checkpoint blockade and anti-angiogenesis in cancer treatment[J]. Mol Cancer, 2019, 18(1): 60.

[30] HAMMERS H J, PLIMACK E R, INFANTE J R, et al. Safety and efficacy of nivolumab in combination with ipilimumab in metastatic renal cell carcinoma: The CheckMate 016 study[J]. J Clin Oncol, 2017, 35(34): 3851–3858.

[31] CELLA D, GRÜNWALD V, ESCUDIER B, et al. Patient-reported outcomes of patients with advanced renal cell carcinoma treated with nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib (CheckMate 214): A randomised, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2019, 20(2): 297–310.

[32] ALBIGES L, TANNIR N M, BUROTTO M, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: Extended 4-year follow-up of the phase Ⅲ CheckMate 214 trial[J]. ESMO Open, 2020, 5(6): e001079.

（2022–12–13）

（2023–09–19）

R737

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.28.029

国家自然科学基金项目（81860456）

邹晓峰，电子信箱：gyfyzouxf@126.com