盐酸多奈哌齐联合益生菌对轻中度阿尔茨海默病患者血清神经炎性与损伤因子的影响

张金娜，颜蓉

阿尔茨海默病（AD）为常见中枢神经系统慢性退行性疾病，占老年痴呆总人群的60%～70%，患者存在不同程度认知障碍及精神行为异常[1]，严重危害患者身心健康，并造成巨大社会负担。AD 患者神经病理表现主要包括细胞外老年斑（SP）、细胞内神经原纤维缠结（NFTs）、神经突触丧失，以及小胶质细胞及星形胶质细胞介导的神经炎性反应加剧等[2]。本研究通过比较盐酸多奈哌齐单药治疗以及多奈哌齐联合益生菌干预下各个研究时限血清炎性因子[白细胞介素1（IL-1 ）、高敏C-反应蛋白（hs-CRP）和肿瘤坏死因子-（TNF- ）]和神经元损伤因子[血清神经丝轻链蛋白（Nf-L）]水平变化，以及认知功能、日常生活活动能力差异，从而在分子生物学层面评估药物干预效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取绍兴市第七人民医院2020年7月至2022年7月期间收治的轻中度AD 患者95例，以患者住院编号顺序进行随机个案排秩，联合用药组52 例，对照组43 例，两组基线数据差异无统计学意义（P ＞0.05），见表1。本研究经绍兴市第七人民医院伦理委员会审批通过。

表1 两组基线数据比较

纳入标准：（1）符合WHO国际疾病分类第10 版（ICD-10）中AD 相关诊断标准[3]；（2）初中以上文化程度的简易智力状态检查量表（MMSE）评分≤24分，小学文化程度MMSE≤20 分，文盲MMSE≤17分[4]；（3）临床痴呆评定量表（CDR）[5]评估为轻中度AD（≤2 分）；（4）知情同意。排除标准：（1）认知理解能力达不到本次研究量表评估要求；（2）因各种主观及客观原因没有完成全程药物干预；（3）合并其他器官、系统严重疾病及功能障碍；（4）对本次药物干预措施存在严重不良反应或过敏反应；（5）患有非AD性认知障碍；（6）非知情同意。

1.2 方法

1.2.1 药物治疗 对照组患者每晚睡前口服盐酸多奈哌齐片（重庆植恩药业有限公司，规格：5 mg×7片），5 mg/d；1 个月后治疗剂量增加为10 mg/d。联合用药组在此基础上联合应用双歧杆菌三联活菌胶囊（上海信谊药厂有限公司，规格：210 mg×36 粒），630 mg/次，2 次/d。两组均治疗24 周。

1.2.2 血清生物学标志物检测 于药物干预前、干预中（12 周）及后（24 周）采集患者晨起空腹静脉血5 ml，抗凝处理后4 ℃恒温静置2 h以上；离心20 min（2 000 r/min），取上清液-80 ℃低温保存待检。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清IL-1 、hs-CRP、TNF- 和Nf-L水平，试剂盒均购于武汉云克隆科技股份有限公司。

1.2.3 认知、日常生活能力水平评估 于干预前、中、后三期分别评价患者认知情况及日常生活活动能力。（1）认知水平评估采用简易智力状态检查量表（MMSE）[7]，该量表包含30 个条目，总分0 ～30分，评分越低认知水平越低。（2）日常生活活动能力评估采用Barthel指数[8]，该量表包含10 项日常生活基本技能，总分0 ～100 分。100 分为完全独立，75～95 分为轻度依赖，50 ～70 分为中度依赖，25 ～45 分为重度依赖，0 ～20 分为完全依赖。

1.3 统计方法 采用SPSS 23.0 统计软件进行分析。正态性计量资料以均数±标准差表示，两组比较采用t 检验，多组采用方差分析；非正态计量资料以用M（P25，P75）表示，多组比较采用Kruskal-Wallis H（K）检验。计数资料比较采用2检验。P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清神经炎性和神经元损伤指标比较 两组干预前血清IL-1 、NfL 水平与干预中、干预后差异均有统计学意义（均P ＜0.05）；血清hs-CRP 水平各时限差异均有统计学意义（均P ＜0.05）；联合用药组血清NTF- 水平各时限差异均有统计学意义（均P＜0.05），对照组干预前与干预中、干预后差异均有统计学意义（均P ＜0.05），见表2。

表2 两组不同干预时内血清神经炎性指标和神经元损伤指标比较

两组间干预后IL-1 、hs-CRP水平差异有统计学意义（t=2.002，t’=2.016，均P ＜0.05）；其他时限各指标组间差异均无统计学意义（均P ＞0.05），见表2。

2.2 认知及日常生活活动能力比较 联合用药组干预前血清MMSE 评分、Barthel 指数与干预中、干预后差异均有统计学意义（均P ＜0.05），但干预中评分指标与干预后差异均无统计学意义（均P＞0.05）；对照组组内差异呈现与联合用药组相同的变化趋势，但干预后MMSE 评分改善程度有所降低，与干预前差异无统计学意义（P ＞0.05）。两组间各时限MMSE 评分、Barthel 指数差异均无统计学意义（均P ＞0.05），见表3。

表3 两组不同治疗时限认知、日常生活活动能力评分比较 分

3 讨论

AD 作为一种以进行性认知水平衰退为主要临床表现的神经病变，全球患者高达5 000 万，并以每年1 000 万的速度逐年递增[9]。导致AD 发生与发展的因素主要为大脑中Tau 蛋白过度磷酸化及淀粉样蛋白大量沉积形成脑损伤，而神经炎症则贯穿于整个神经损伤过程[10-11]。

多奈哌齐对中枢神经系统胆碱酯酶具有可逆性抑制作用，降低突触间隙乙酰胆碱分解水平，控制AD 患者病情进展[12]。肠道内细菌占肠道栖息微生物总量的99%以上，是构成肠道微环境最重要的组成部分，它受免疫、迷走神经、神经内分泌、代谢及内分泌调节等多种通路途径影响，并反馈作用于上游神经系统功能[13-14]，这一庞大的免疫网络被称之为微生物-肠-脑轴（MG）[15]。现阶段，促进肠道微生态平衡已经被用于多种神经系统疾病（缺血性脑卒中、AD 等）的治疗中。本研究选取六氧吡啶类氧化物多奈哌齐，并联合益生菌对AD 进行药物治疗，观察血清炎性因子IL-1 、hs-CRP、TNF- 和神经元损伤因子NfL 的变化情况。

本研究结果显示，两组患者口服多奈哌齐12 周，血清IL-1 、hs-CRP、TNF- 和NfL 水平显著降低，MMSE 评分与Barthel 指数得到显著改善。但随着药物干预时间的延续，评估因子在干预后期与干预中期相比未呈现出进一步下降。这种量化改变也体现在认知与日常生活活动能力上，对照组MMSE评分甚至回到干预前水平。可见多奈哌齐单独或联合用药过程中，存在疗效的波动性，并非线性增长，而是会在一定时期出现停滞甚至倒退。因此，需长期用药，以进一步改善患者血清生物学指标水平，进而调节认知与生活功能。在联合施加益生菌药物干预后，患者较单独用药24 周干预后期血清IL-1 、hs-CRP 和NTF- 改善情况更优，患者认知水平得到进一步维持与改善。

总之，多奈哌齐联合益生菌能有效降低轻中度AD患者血清神经炎性因子与神经元损伤因子水平，改善患者认知与日常生活活动能力；但短期要药效存在分子生物学层面与症状层面的波动性，需长期用药以达到维持与促进患者认知水平的目的。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突