地诺孕素与GnRH-a、曼月乐治疗子宫内膜异位症患者的疗效与安全性

马娟文 黄园 孙艺洋 吕秀花 陈伟伟

子宫内膜异位症(Endometriosis, EMS)是临床常见妇科疾病, 也是导致女性不孕的主要原因之一, 全球有5%～10%的育龄妇女患有该病［1］。其致病理论包括逆行月经、体腔化生和苗勒氏残留, 没有一种能够解释所有类型的子宫内膜异位症, 其中最经典的为逆行月经假说, 子宫内膜碎片通过颈口逆行流至盆腔, 在盆腔内种植、增殖并引起慢性炎症, 形成粘连［2］。据相关统计资料显示, 约有30%～50%的EMS 患者合并不孕, 且呈进行性发展, 随着年龄增长、病情严重程度增加等因素影响, 妊娠率显著降低［3］。目前, 腹腔镜手术是临床治疗EMS 的主要方法, 虽具有较好的干预效果, 但单纯手术难以清除内膜组织病灶, 导致术后有较高的复发风险。因此, EMS 术后结合药物治疗, 对提高手术效果, 改善患者预后尤为重要。地诺孕素作为一种新型孕激素受体激动剂, 具有合成孕激素以及天然孕激素的药理优点, 因此被广泛应用于EMS 的临床治疗中, 但对EMS 的治疗效果及安全性需要进一步验证［4］。曼月乐可通过局部高效的孕激素对子宫内膜增生发挥良好的抑制作用, 还可有效调节雌、孕激素［5］。近年来, 已有研究证实, 在腹腔镜手术基础上联合促性腺激素释放激素激动剂(Gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRH-a)治疗能改善内分泌激素效应, 提高妊娠率［6］。但GnRH-a 使用剂量尚缺乏统一规范, 且对远期妊娠结局的干预有效性仍存在一定争议。因此,本研究选取90 例接受腹腔镜保守性手术治疗的EMS患者为研究对象, 拟对患者术后分别应用地诺孕素、曼月乐、GnRH-a 治疗, 旨在探讨3 种药物治疗EMS的疗效及安全性, 报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021 年1 月～2022 年6 月在兰州市妇幼保健院接受腹腔镜保守性手术治疗的EMS 患者90 例, 按照术后联合应用药物不同分为A 组、B 组和C 组, 各30 例。A 组年龄25～47 岁, 平均年龄(35.25±3.92)岁；病程0.5～4.0 年, 平均病程(2.04±0.66)年；AFS 分期：Ⅰ期4 例, Ⅱ期9 例, Ⅲ期14 例, Ⅳ期3 例；部位：盆腔内异位15 例, 卵巢异位12 例, 其他部位异位3 例。B 组年龄26～48 岁, 平均年龄(34.66±4.45)岁；病程0.5～5.0 年, 平均病程(2.20±0.94)年；AFS 分期：Ⅰ期4 例, Ⅱ期11 例, Ⅲ期13 例, Ⅳ期2 例；部位：盆腔内异位14 例, 卵巢异位13 例, 其他部位异位3 例。C 组年龄27～50 岁, 平均年龄(35.42±4.89)岁；病程0.4～5.0 年, 平均病程(2.11±0.97)年；AFS 分期：Ⅰ期3 例,Ⅱ期11 例, Ⅲ期14 例, Ⅳ期2 例；部位：盆腔内异位17 例, 卵巢异位11 例, 其他部位异位2 例。三组一般资料比较, 差异均无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。纳入标准：①均符合《子宫内膜异位症的诊治指南》［7］相关诊断标准, 且经实验室、影像学等检查确诊；②均具有手术指征, 且行腹腔镜手术治疗；③患者均知情同意。排除标准：①非EMS 引起的不孕不育, 如排卵障碍、子宫畸形等；②合并卵巢病变、严重妇科炎症者；③合并卵巢癌、宫颈癌等恶性肿瘤者；④不耐受手术治疗或本研究治疗用药过敏者；⑤术前合并严重感染、自发性免疫系统疾病者；⑥肝肾功能损害者；⑦合并精神系统疾病者。

1.2 方法 所有患者均接受腹腔镜保守性手术治疗,手术由同一手术团队完成, 于月经干净后1 周进行, 常规术前肠道、阴道准备, 全身麻醉后, 取膀胱截石位,于脐缘上方0.5 cm 处做一长约1 cm 横向切口, 建立人工气腹, 同时于两侧麦氏点建立操作孔, 置入腹腔镜器械全面探查盆腔器官及病变周围组织, 依次分离盆腔内粘连组织, 基本恢复盆腔解剖结构, 并对异位病灶及囊肿行异位病灶电灼术或囊肿剥离术, 子宫腺肌瘤行剔除术并缝合子宫切口, 彻底清除后, 生理盐水冲洗腹腔, 术毕。A 组术后给予地诺孕素(Bayer Weimar GmbH und Co.KG, 注册证号H20180090, 规格：2 mg)口服治疗, 2 mg/次, 1 次/d, 连续治疗3～6 个月。B 组采用曼月乐治疗, 于腹腔镜术后初次月经5 d 内放置曼月乐环(Bayer Schering Pharma Oy, 国药准字J20140088,规格：含左炔诺孕酮52 mg/个), 操作过程严格按照说明书有专业医师进行。C 组采用GnRH-a, 即注射用醋酸亮丙瑞林微球 (上海丽珠制药有限公司, 国药准字H20093852, 规格：3.75 mg)肌内注射治疗, 3.75 mg/次,1 次/28 d, 共注射3 次。

1.3 观察指标及判定标准 比较三组患者临床疗效,不良反应(头痛、胃肠道反应、潮热、失眠、低雌激素症状)发生情况, 治疗前以及治疗3 个月的疼痛评分、血清CA125 水平。①采用视觉模拟评分法(VAS)对患者痛经、非经期下腹痛、性交痛进行评估, 分值0～10 分,评分越高疼痛越重。②采集患者空腹静脉血5 ml, 以10 cm 离心半径、3000 r/min 离心转速离心10 min, 收集血清液, 采用美国Abbott 公司提供的i2000 全自动免疫分析仪及配套试剂检测三组CA125 水平变化。③疗效判定标准：以临床症状改善情况及B 超检查结果为评价指标, 显效：月经量、月经周期恢复正常,B 超显示异位病灶消失或缩小>70%；有效：月经周期恢复正常, 月经量较治疗前明显改善, B 超显示异位病灶缩小30%～70%；无效：未达到上述治疗标准。治疗总有效率=显效率+有效率。

1.4 统计学方法 采用SPSS26.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差( x-±s)表示, 两组比较采用t 检验, 多组比较采用F 检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组临床疗效比较 A 组治疗总有效率为86.67%,B 组总有效率为70.00%, C 组总有效率为83.33%, A 组、C 组治疗总有效率高于B 组, 但差异无统计学意义(P>0.05)；三组治疗总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组临床疗效比较［n(%)］

2.2 三组治疗前后疼痛评分比较 治疗前, 三组痛经、非经期下腹痛、性交痛评分比较, 差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗3 个月, 三组痛经、非经期下腹痛、性交痛评分均较治疗前降低, 差异具有统计学意义(P<0.05)；三组痛经、非经期下腹痛、性交痛评分比较差异具有统计学意义(P<0.05)；A 组痛经评分(2.07±0.62)分、非经期下腹痛评分(1.84±0.52)分、性交痛评分(2.18±0.75)分和C 组痛经评分(2.15±0.69)分、非经期下腹痛评分(1.96±0.60)分、性交痛评分(2.56±0.78)分均低于B 组的(3.13±0.78)、(2.61±0.76)、(3.20±0.93)分, 差异有统计学意义(P<0.05)；A 组和C 组痛经、非经期下腹痛、性交痛评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 三组治疗前后疼痛评分比较( x-±s, 分)

2.3 三组治疗前后血清CA125 水平比较 治疗前, 三组血清CA125 水平比较, 差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3 个月, 三组血清CA125 水平均较治疗前降低,差异具有统计学意义(P<0.05)；三组血清CA125 水平比较差异具有统计学意义(P<0.05)；A 组、C 组血清CA125 水 平 分 别 为(15.33±3.25)、(16.37±3.39)U/ml,低于B 组的(20.64±3.78)U/ml, 差异有统计学意义(P<0.05)；A 组和C 组血清CA125 水平比较, 差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 三组治疗前后血清CA125 水平比较( ±s, U/ml)

表3 三组治疗前后血清CA125 水平比较( ±s, U/ml)

注：与本组治疗前比较, aP<0.05；与B 组治疗3 个月比较, bP<0.05

组别 例数 治疗前 治疗3 个月A 组 30 30.65±5.42 15.33±3.25ab B 组 30 32.01±5.77 20.64±3.78a C 组 30 33.40±5.65 16.37±3.39ab F 1.799 16.004 P 0.105 0.000

2.4 三组不良反应发生情况比较 三组不良反应发生率比较差异具有统计学意义(P<0.05)；A 组不良反应发生率为6.67%, 低于B 组的30.00%和C 组的30.00%,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 三组不良反应发生情况比较［n(%)］

3 讨论

EMS 是妇科常见病、多发病, 其发病是一个复杂的病理过程, 多数学者考虑主要与免疫防御功能缺陷、体腔上皮化生、子宫内膜种植等多种因素密切相关。该病以反复性盆腔疼痛、痛经等为主要临床症状, 且恶变可能大, 若不能及时治疗, 随病情进展可进一步降低妊娠率。

随着腹腔镜手术技术的日益成熟, EMS 临床症状改善率明显提高。但长期临床实践证实, 手术会对患者卵巢储备功能产生不利影响, 且术后仍存在不同程度的复发风险［8］。因此, 临床上需给予药物辅助治疗。

地诺孕素是临床治疗EMS 的一线用药, 口服后生物利用度高, 且具有抗雄激素与雌激素的功能, 能通过介导下丘脑-垂体-卵巢轴抑制内分泌, 进而对子宫内膜细胞增殖及变异产生抑制作用, 促进子宫内膜逐渐萎缩、吸收。另外, 该药具有抗炎、抑制血管形成的作用, 可降低雌二醇对子宫内膜组织的刺激及减少体内前列腺素、芳香化酶合成, 达到缓解痛经和盆腔疼痛的治疗目的［9-11］。GnRH-a 是一种人工合成十肽,可通过下调下丘脑-垂体-卵巢轴抑制促卵泡生成激素、促黄体生成素分泌, 提高卵母细胞质量；同时能增强子宫内膜腺体血流, 有效改善子宫内膜容受性, 提高妊娠率。目前, 多项研究证实, GnRH-a 是辅助手术治疗EMS 的有效药物之一, 可维持雌激素水平, 控制术后复发风险［12,13］。曼月乐主要成分是左炔诺孕酮,对子宫内膜增生具有较好的抑制作用, 还可调节内分泌腺体分泌孕、雌激素, 诱导子宫内膜萎缩, 加速内膜凋亡速度；另外, 曼月乐可直接作用于子宫内膜, 以降低内膜活性, 减轻内膜出血, 有效缓解痛经等临床症状［14,15］。本研究结果显示, A 组治疗总有效率为86.67%, B组总有效率为70.00%, C组总有效率为83.33%,三组比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3 个月,三组痛经、非经期下腹痛、性交痛评分均较治疗前降低, 差异具有统计学意义(P<0.05)；A 组痛经评分(2.07±0.62)分、非经期下腹痛评分(1.84±0.52)分、性交痛评分(2.18±0.75)分和C 组痛经评分(2.15±0.69)分、非经期下腹痛评分(1.96±0.60)分、性交痛 评 分(2.76±0.78) 分 均 低 于B 组 的(3.13±0.78)、(2.61±0.56)、(3.20±0.93) 分, 差异有统计学意义(P<0.05)；A 组和C 组痛经、非经期下腹痛、性交痛评分比较, 差异无统计学意义(P>0.05)。与曹清丽［16］研究结果部分相符。提示与曼月乐相比, 地诺孕素、GnRH-a 治疗EMS 均能有效改善缓解患者疼痛症状,缩小病灶。

CA125 是一种由腹膜分泌的糖蛋白, 广泛存在于间皮细胞组织中, 当子宫内膜脱落后侵入腹膜、盆腔等周围组织, 可进一步增生形成粘连, 破坏腹腔屏障功能, 并可刺激腹膜间皮细胞化生, 导致短时间内大量CA125 释放入血, 引起血清CA125 水平升高。刘佳等［17］研究指出, 与健康人群相比, EMS 患者血清CA125 水平显著升高, 且每增加一个单位, EMS 患病风险增加17.3%。由此可见, 早期检测血清CA125 水平,对判定EMS 病情严重程度及预后评估具有重要指导意义。本研究结果显示, 治疗3 个月, 三组血清CA125水平均较治疗前降低, 差异具有统计学意义(P<0.05)；A 组、C 组患者血清CA125 水平分别为(15.33±3.25)、(16.37±3.39)U/ml, 低 于B 组 的(20.64±3.78)U/ml, 差异有统计学意义(P<0.05)；A 组和C 组血清CA125 水平比较, 差异无统计学意义(P>0.05)。提示地诺孕素、GnRH-a 治疗EMS 能有效调节血清CA125 水平, 其效果优于曼月乐治疗。考虑作用机制主要是, 地诺孕素具有天然孕激素的药理特性, 能有效抑制垂体和下丘脑分泌腺激素, 进而对内膜生长起到抑制作用, 有效降低血清CA125 在体内的水平；而GnRH-a 可通过促进异位内膜的萎缩, 降低内膜线粒体细胞靶抗原表达, 进而下调CA125 水平［18］。另外, 本研究还显示,A 组不良反应发生率为6.67%, 低于B 组的30.00%和C 组的30.00%, 差异具有统计学意义(P<0.05)。提示与GnRH-a、曼月乐相比, 地诺孕素治疗EMS 安全性良好,能降低不良反应的发生风险。

综上所述, 与曼月乐相比, 地诺孕素、GnRH-a 治疗EMS 均具有良好的疗效, 能有效改善缓解患者疼痛症状, 降低血清CA125 水平, 但曼月乐、GnRH-a 治疗的不良反应发生率较高。