基于“脑气-脑神-脑髓”论治线粒体脑肌病

王 垚,李楠楠,任 珊,陈 路,康盛华,冉维正,张新宁,赵 迪,陈志刚

线粒体脑肌病是一类由线粒体基因或核基因突变引起的线粒体功能障碍,三磷酸腺苷(ATP)合成不足,引起中枢神经系统和肌肉组织等多系统功能障碍的疾病[1]。该病目前分为线粒体脑肌病伴高乳酸血症及脑卒中样发作、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维、Keams-Sayre综合征、线粒体神经胃肠脑肌病4种亚型[2]。4种亚型均可见智能减退、精神行为异常、视力听力下降以及运动障碍等,但各亚型又有其各自的特征性表现。该病的预后较差,目前西医缺乏敏感且有效的治疗措施,多以对症治疗为主,疗效有限[3]。因中药治疗多靶点的特点,治疗上有一定优势。陈志刚教授对于线粒体脑肌病有独特的理解,并基于脑气-脑髓-脑神的理论提出了线粒体脑肌病的核心病机体系,临床上以此为指导,疗效显著。

1 脑气-脑髓-脑神的生理关系

陈志刚教授结合多年临床经验,提出了中医脑病学的脑气-脑髓-脑神的辨证体系,认为脑气起着激发和推动的作用,同时也是沟通脑髓与脑神的桥梁,脑髓是大脑的结构基础,脑神是脑髓的外在表现、功能的体现[4]。

1.1 脑气与脑髓

《难经·八难》云:“气者,人之根本也,根绝则茎叶枯矣”。提出人的生命活动跟人体气的盛衰与条达与否有着密不可分的关系。而脑气作为脑的基本物质与动力也有着对于大脑活动的激发与推动的作用。脑气旺盛,则大脑的生理活动力强;脑气虚弱则大脑生命活动力差;脑气运行紊乱,则脑的生理功能失调。脑位于头颅之中,其实质是由脑髓汇聚而成,故称“脑为髓海”。《灵枢·海论》云:“髓海有余,则轻劲多力,自过其度。髓海不足,则脑转耳鸣,胫酸眩冒,目无所见,倦怠安卧”。表明了脑髓有着掌管感觉运动的功能。肾藏精气,精化生脑髓。五脏通过经脉将气血精微输送至脑髓,这其中需要脑气对于五谷之气的推动作用。《灵枢·口问》云:“故上气不足,脑为之不满,耳为之苦命,头为之苦倾目为之眩”。可见脑气不足,则可见脑髓不充,因而出现头晕目眩等脑窍不利的症状。

1.2 脑气与脑神

李时珍提出“脑为元神之府”,汪昂提出“人之记性皆在脑中”。即脑神是人体思维、意识、情感等精神活动的主宰。《素问·宣明五气篇》所云:“五脏所藏,心藏神,肺藏魄,肝藏魂,脾藏意,肾藏志,是谓五脏所藏”。也阐明不光是脑神掌管人的思维意识,五脏也参与到了神识的管理中来。五脏的脏气功能充沛,则脑中脑气的气机协调,可以资助脑神发挥正常的生理作用。“主明则下安”,脑神的功能协调也是脑气及五脏之气各司其职的基础。脑气与脑神的功能统一,才能使脑气、脑神发挥各自正常生理功能。如果临床上出现五脏六腑的功能衰败,则很容易出现神志昏迷;同样的,如果病人出现神识异常,也很可能出现脏腑经络功能紊乱。

1.3 脑髓与脑神

《素问·五脏生成篇》云:“诸髓者,皆属于脑”,揭示了脑髓具有可以支配骨髓、脊髓等“髓”的作用。《华洋藏象约编》云:“夫居元首之内,贯腰脊之中,统领官骸,联络关节……脑髓是也”。揭示了脑髓的生理结构特性。在这里,脑髓不仅仅指颅内之髓,而是指所有位于骨腔之中,可以联络脑与四肢关节的脑髓、脊髓、骨髓。髓与肾的关系最为密切,肾藏精,肾精充盈,则髓的生化有源。脑髓的结构完整,才能发挥脑神的生理作用。脑神有广义、狭义之分,狭义的脑神指人的思维意识活动以及情绪情感等。唐容川言:“人之才智,均出于脑髓”。即是说明人的灵机灵感均是出自脑髓。而广义的脑神是指人体整个生命活动的主宰,即脑神通过支配脑髓、脊髓、骨髓等以鼓动和维持生命活动的力量。

2 基于脑气-脑髓-脑神理论理解线粒体脑肌病病机

线粒体脑肌病是一种发作性的神经系统疾病,主要临床表现为卒中样发作、癫痫发作、头痛、呕吐、步态障碍、肢体乏力、智能障碍以及视觉和听觉障碍等,以症状进行性加重为表现[5]。中医方面并没有该病病名,常根据其不同的临床症状将其归在“骨繇”“颤证”“痫症”“痴呆”“头痛”等病名。关于其病因病机,其在不同阶段的病机并不相同。线粒体脑肌病发病早期以脑气紊乱、伏邪窜扰为主,鲜有虚症。而随着疾病的迁延反复,因气机逆乱而形成的痰邪血瘀留滞于脑髓,阻碍了脑髓生产的生理功能,此时更多属于虚实夹杂。随着病情绵延日久,久病消耗脑气,肾虚髓减,病性则以虚为主。所以在辨证治疗时,应审时度势,结合病人症状与病程共同判断。

2.1 脑气紊乱,邪气窜扰

脑气的正常运行是脑功能健全的基础,需要先天禀赋的充备,也需要后天之气的充养。然而《素问·评热病论篇》言:“邪之所凑,其气必虚”。若人体感染外邪,脑气功能紊乱,可旋即发病,可见头痛,可见痫症,可见中风。然而《灵素节注类编·热病》云:“邪伏血气之中,必随生阳之气而动,动甚则病发,然其发也,随其所注而无定处。”如果外邪侵入更深,则脑气夹风、痰、瘀等邪气易伏于体内发病,外风侵袭,内风扰动,脑气失衡,随着脑气的盛衰而侵扰人体,其发病位置并不固定。若伏邪窜扰五窍,可发为视力模糊、听力下降;若邪气窜扰头部,可见头痛;邪气窜扰脑络脑髓,见认知下降、智能障碍;邪气窜扰肢体经络可导致步态障碍、肢体乏力等。王永炎院士也曾提出“脑气络”概念,认为其是承载脑气流动的通道,而其现代医学本质是大脑的神经网络,邪气的现代医学概念更类似于神经炎症反应相关的细胞坏死、凋亡等。因此,脑气紊乱,邪气窜扰是线粒体脑肌病的发病基础。

2.2 脑气不足,痰瘀毒邪留滞脑髓

由于伏邪伤人具有反复发作以及潜伏的特性,且久病耗伤人体正气。如《温病条辨》云:“伏邪不肯解散,正阳馁弱”,也阐明了伏邪潜藏于体内时会反复耗伤人体正气,使正气虚衰。《灵枢·口问》云:“上气不足,脑为之不满,耳为之苦鸣,头为之苦倾,目为之眩”。说明脑气不足会导致脑髓不充,进而出现耳鸣、头沉、目眩等临床症状。“百病生于气”,若脑气不足,激发推动之力弱,则气血精微的循行受阻,致使痰瘀互结,毒邪内生。线粒体脑肌病常见有癫痫症状,而所谓“无痰不作痫”也是强调了痰邪在疾病中的重要作用。水湿停聚,聚而成痰,阻于经络,侵扰脑髓,故而可见痫症发作。同时,无形之痰又可随着气机升降而遍布肢体百骸,故而可见肢体运动不利。《医林改错》云:“抽风之症,气虚无疑……血管无气,必停留而淤”脑气不足,气不摄血,离经之血便是瘀,血行瘀滞同样可见痫症、头痛等症。脑气不足,邪气留滞脑髓,蕴久而成毒。毒邪常与痰湿、瘀血裹挟为患,形成毒损脑髓的病机。毒邪可化风、化火,也可引动伏邪,合而扰乱脑髓。

2.3 肾虚髓亏,神机失用

脑髓是由肾精滋养而成。《诸病源候论》云:“肾气不成,则脑髓不足”。若病人患病日久,正气阳气会耗伤更甚,见脏腑功能减退。“肾者,作强之官,伎巧出焉”,表明肾气的充盛是脑思维活动的必要条件。若肾精不足,则脑髓也会随之衰减。脑气具有充养脑髓的功能,脑髓充足则脑力充沛,耳聪目明;反之则会有反应迟钝、记忆力减退等。随着脑气不足、脑髓失养,脑神也会出现功能障碍。狭义的脑神是指人的思维意识,当脑气脑髓的结构和功能发生改变时,病人的魂、神、魄、意、志均可能会发生改变,可出现痴呆、健忘、癫狂痫等临床症状。广义的脑神则是指大脑支配人体一切生命活动的总合。“脑为元神之府”,当脑神失去了肾精的滋养,脑神支配五脏六腑功能活动的能力减弱,则会出现各种相关临床症状。在《中国神经系统线粒体病的诊治指南》[1]中也提出病人可能出现脑灰质变性相关症状、坏死性脊髓病相关症状、小脑共济失调相关症状,甚至会出现线粒体相关心肌病的情况,几乎涵盖了中医脑病相关的所有系统相关的临床症状[6]。

3 脑气-脑髓-脑神理论在线粒体脑肌病治疗中的应用

线粒体脑肌病是一种由于线粒体DNA功能缺陷,引起ATP合成障碍,导致能量来源不足的疾病[7]。其累及大脑、肌肉时被称为线粒体脑肌病,主要临床表现有发作性头痛、发作性脑卒中、癫痫、精神异常、恶心、呕吐、智能障碍等,其临床表现常反复发作[8]。脑气作为推动气血精微流动的功能概念,与现代医学中能量的概念有异曲同工之妙。脑气与肾精相互滋长,脑气不足则能量不足。故在治疗上应当以补益元气为本。现代医学认为因能量代谢障碍引起的乳酸堆积会造成不可逆的神经损伤。而中医方面,脑气不足,虚气留滞而引起的邪气潜伏、痰瘀毒损留滞脑髓也有类似的病理过程。现代医学治疗上是以瓜氨酸等促进乳酸代谢以清除代谢产物,而中医治疗则是以祛邪治疗为主。随着病情迁延,病人会因为反复卒中、癫痫等发作而出现严重的智能减退与运动障碍,最终导致死亡。在这个阶段,病人多属本虚标实之证。脑气不足,肾虚髓减、脑神失养为本,痰浊、瘀血、毒邪留滞脑髓为标。

临证治疗时,常分期治疗。在疾病早期时以脑气紊乱为主,病性尚未深入脑髓,治疗时以固护脑气为主,常用黄芪赤风汤加减治疗。以黄芪补益元气,防风平肝息风,赤芍活血通络,可相对温和地调气。在治疗时也可以添加蜂房、半枝莲等兼顾祛邪解毒之品。研究表明,黄芪赤风汤可以改善脑梗死病人脑组织病理变化,并减少炎症反应[9]。在疾病的中晚期,病性深入脑髓,病性常虚实夹杂。治疗上当以标本兼治,在补肾益髓的基础上酌情予祛痰、化瘀之品等。常以补益类中药方剂为主,如地黄饮子、圣愈汤等,治疗上脾肾双补、补肾与益髓并重。常用熟地黄、山萸肉、黄精等补益肾气,以楮实子、沙苑子、菟丝子等补肾益髓,以人参、黄芪等大补元气。研究发现,圣愈汤可以促进缺血性脑卒中病人的功能恢复[10]。地黄饮子可以提高阿尔茨海默病大鼠线粒体合成能力,从而改善学习和工作记忆能力[11]。

4 验案举隅

病人,男,39岁,于2020年9月21日于我院门诊因“视力下降、发作性抽搐3年”就诊。病人3年前劳累后出现发作性抽搐伴意识不清,发作持续3 min后好转,于当地医院就诊,考虑癫痫发作,查脑电图未见明显异常,嘱病人定期观察。2017年1月—2020年7月病人自觉视力下降,语言表达能力减弱,认知水平下降,无癫痫发作。2020年7月病人无明显诱因出现左手麻木,左上肢不自主动作,持续时间1 min左右,间隔10 min后再次发作。当日病人出现类似症状10次左右,持续1～3 min,期间3次发作时伴有意识丧失。病人遂于当地医院就诊,考虑癫痫发作,予抗癫痫治疗后癫痫发作减少。2020年8月病人无明显诱因出现头痛伴呕吐3次,病人遂于外院就诊,行相关辅助检查后考虑线粒体脑肌病可能,予艾地苯醌片及辅酶Q10片口服治疗。病人为求中医治疗于我院就诊。就诊时见:意识清楚,精神差,语言表达不全,逻辑障碍,左耳听力下降,认知功能障碍,失读,失写,失定向,失计算,四肢肌肉力量可,未见明显运动迟缓及共济失调。尿频尿急,大便调,眠可。既往体健。查体:意识清楚,语言表达不全,其他颅神经查体阴性、构音可,反应慢,记忆力减退,失读,失写,失定向,失计算,大便不能自理。四肢肌力Ⅴ级,四肢肌张力正常。左手轮替变慢,双手指鼻稳准,步态正常。病理征阴性,深浅感觉未见明显异常。舌淡暗,苔薄黄。辅助检查:2020年7月23日活动前乳酸为3.22 mmol/L;活动后乳酸为4.59 mmol/L;简明智能状态检查量表(MMSE)评分23分;蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分20分。2020年7月28日头颅磁共振成像(MRI):右侧颞顶叶皮层异常信号。自身免疫性脑炎相关抗体未见异常;副肿瘤综合征相关抗体未见异常;脑脊液检查未见异常;基因检测未见明显异常。西医诊断:线粒体脑肌病;中医诊断:痫症,肾虚髓亏,毒损脑络证。治疗以补肾益髓充脑气、解毒通络复脑气,处方:黄芪25 g,红参10 g,山茱萸15 g,何首乌10 g,肉苁蓉15 g,三七12 g,楮实子15 g,白蒺藜15 g,石菖蒲35 g,远志12 g,茺蔚子9 g,鹿角片45 g,红景天10 g,预知子12 g,蜂房15 g,土茯苓30 g,白芷20 g,灵芝10 g,水牛角30 g,琥珀3 g,珍珠粉0.6 g,沉香6 g,甘草10 g。中药颗粒剂,每日1剂,水冲服。

2020年11月19日二诊,家属诉:病人反应慢较前好转,大便恢复自理,仍有记忆力减退,烦躁易怒,小便控制能力较前好转,近期无癫痫发作。前方去沉香、琥珀,水牛角减量至15 g,加用胆南星6 g,黄连9 g,莲子心5 g。

2021年1月随访:家属诉病人精神体力好转,小便频急好转,认知水平较前好转,情绪较前平稳。

按语:此病人脑气不足,脑髓失充,故见记忆力下降。脑气裹挟伏邪窜扰脑髓,故见反复癫痫发作;肾虚髓海不足,脑窍不利,故语言不利、听力下降。脑气窜扰,邪气阻遏气机,故生头痛。脑气亏虚、肾精不足,肾气失司,故见小便频急。病人患病日久,久病耗伤,神机失用,故见多种认知障碍。该病人属于本虚标实之证,脑气亏虚、肾虚髓减为本,痰瘀毒邪侵扰脑髓为标。治疗时可从脑气-脑髓-脑神三者着手,补益元气以固护脑气,补肾填髓以滋养脑髓,醒脑开窍以激发脑神。方中黄芪、人参大补元气,山茱萸、何首乌、肉苁蓉、楮实子补肾填精,远志、石菖蒲化痰醒脑开窍,水牛角、琥珀、珍珠粉定惊安神,蜂房、土茯苓清热解毒。二诊时,病人诉反应慢好转,自理能力较前好转,故将沉香、琥珀、水牛角减量;病人诉情绪急躁,故加用黄连、莲子心等清心安神。现代医学研究也证实黄芪中黄芪多糖与黄芪甲苷都具有调节线粒体功能的作用[12];红参中的红参皂苷也对细胞氧化应激具有保护作用[13]。病人先后治疗3个月余,觉精神体力、认知水平、自理能力较前好转,提示临床治疗有效。先后两诊,以扶正祛邪为基本原则,使扶正不留邪,驱邪不伤正。

综上所述,从脑气-脑髓-脑神角度出发,在线粒体脑肌病发病中,应审时度势,重视脑气、脑髓、脑神在不同时机的变化,治疗时有的放矢,以达到内外权衡的目的。