人免疫球蛋白及阿司匹林治疗时间对儿童川崎病冠状动脉损害的预后研究

马小龙，刘春霞，马金海

（宁夏医科大学总医院儿科，宁夏医科大学第一临床医学院，银川 750004）

皮肤黏膜淋巴结综合征又称川崎病（Kawasaki disease，KD），是一种以全身血管炎为主要病变的急性发热出疹性疾病，已成为我国儿童的常见病之一[1]，也是发达国家儿童心脏病最常见的原因，可导致永久性冠状动脉损伤和冠状动脉瘤等长期后遗症[2]。冠状动脉损害是本病最严重的并发症，发病率为20%～35%[3]。冠状动脉损伤及损伤的严重程度决定了KD 的预后，KD 患儿的不良预后主要表现为冠状动脉瘤形成，部分患儿因并发冠状动脉狭窄或血栓形成，导致心肌梗死[4-6]。本研究探讨人免疫球蛋白及阿司匹林治疗时间对KD 并发冠状动脉损害后恢复时间的影响，为KD 治疗时间窗口提供临床证据，改善KD患儿的不良预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2015 年10 月至2019 年10 月就诊于宁夏医科大学总医院的75 例KD 并发冠状动脉损害的患儿为研究对象，其中男性58 例，女性17 例；发病时平均年龄（2.22±1.80）岁；按静脉注射人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）及阿司匹林治疗时间将其分为早期治疗组（发热＜10 d）和晚期治疗组（发热≥10 d）。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）年龄1～14 岁。2）符合2017 年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）联合制定的KD 诊断治疗指南[6]。3）冠状动脉扩张的诊断标准[1]：应用北京儿童医院185 名正常小儿冠状动脉的超声心动图研究结果，1～＜3岁＜2.5 mm，3～＜9 岁＜3.0 mm，9～＜14 岁＜3.5 mm即为正常，超出此范围则诊断冠状动脉扩张，将冠状动脉病变严重的程度分为Ⅰ度（瘤样扩张明显而局限，巨瘤内径＜4 mm）、Ⅱ度（可单发、多发或广泛性，巨瘤内径为4～7 mm）、Ⅲ度（巨瘤内径≥8 mm，多为广泛性，累及1 支以上）。4）随访时间在2 年以上。5）应用人免疫球蛋白均为2 g·kg-1静脉注射，急性期口服阿司匹林为30～50 mg·kg-1。排除标准：危重症者和无冠状动脉损害者。

1.3 临床评估

在患儿接受治疗前进行血常规、肝肾功能、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、急性期红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、心脏彩超（冠状动脉内径测量）等检查，确诊患儿并发冠状动脉损害或冠状动脉瘤的发生。经IVIG治疗后2 年内（每月复查1 次心脏彩超至冠状动脉恢复后或2 年后按KD 冠状动脉损害未恢复时间执行）收集随访信息。冠状动脉损害期评估通过血常规、心脏彩超复查，直至冠状动脉恢复正常。以确定冠状动脉恢复正常（从IVIG 和阿司匹林治疗到冠状动脉恢复正常的时间） 作为终点。将无法证实冠状动脉恢复正常及失访患儿的数据处理为截尾数据。测量从IVIG 和阿司匹林治疗到冠状动脉恢复正常或最后一次随访的时间。

1.4 观察指标

采用回顾性方法对两组患儿的入院资料、门诊资料、电话随访资料进行分析，详细记录患儿性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、疾病类型、CRP、人血白蛋白、IVIG 和口服阿司匹林开始使用时间、冠状动脉恢复时间。

1.5 统计学方法

采用SPSS 26.0 和GraphPad Prism 8.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两样本t 检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。采用Kaplan-Meier 方法计算风险比和双侧95%CI。两组间生存率比较采用Log-rank检验，通过生成Kaplan-Meier 曲线，比较两组冠状动脉恢复的结果。采用Cox 比例风险回归模型对不同年龄、性别、BMI、疾病类型、急性期冠状动脉内径分级进行分析。检验水准α=0.05。

图1 KD 并发冠状动脉损害恢复时间的生存曲线

2 结果

2.1 一般情况

回顾性分析75 例KD 并发冠状动脉损害的患儿，其中男童58 例（77.3%），女童17 例（22.7%），男女比例为3.41∶1，发病时平均年龄（2.22±1.80）岁；其中典型KD 患儿37 例（49.3%），不典型KD患儿38 例（50.7%）；按治疗时间分为早期治疗组（52 例，占69.3%）和晚期治疗组（23 例，占30.7%），除两组在冠状动脉损害程度和IVIG 反应差异有统计学意义（P 均＜0.05），其他基线特征比较，两组差异均无统计学意义（P 均＞0.05），见表1。

表1 两组患儿基线特征比较

2.2 生存结果

在数据截止点（2021 年10 月1 日），75 例患儿在截止点之前有65 例患儿（86.7%）冠状动脉恢复正常，10 例患儿（13.3%）仍存在冠状动脉损害。早期治疗组中位冠状动脉损害期为1.0 个月，晚期治疗组中位冠状动脉损害期为10.0 个月，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2、图1a。早期使用人免疫球蛋白及阿司匹林治疗的患儿冠状动脉损害期短于晚期接受治疗的患儿（P＜0.05）。

表2 不同组间冠状动脉损害时间的比较

观察急性期冠状动脉损害程度对其损害时间的影响，结果显示，急性期冠状动脉Ⅰ度病变的患儿较Ⅱ度患儿冠状动脉恢复的时间短（P＜0.05）；进一步分层分析结果显示，Ⅰ度冠状动脉损害组不同治疗时间组间差异均有统计学意义（P 均＜0.05），Ⅱ度冠状动脉损害组中不同治疗时间组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表2、图1b、1c、1d。Ⅱ度病变组大多数患儿在随访结束时仍然存在冠状动脉损害。

2.3 KD 并发冠状动脉损害时间的Cox 多因素生存分析

经Cox 回归模型多因素分析，IVIG 及阿司匹林治疗、急性期冠状动脉损害程度影响冠状动脉恢复时间，IVIG 及阿司匹林治疗越晚，急性期冠状动脉损害程度越重，冠状动脉损害不能恢复的风险越大（P 均＜0.05），见表3。

表3 KD 并发冠状动脉损害时间的Cox 多因素生存分析

3 讨论

KD 的诊断依赖于主观的临床表现，缺乏客观的金标准[7]。近年来，KD 的发病率逐渐升高[8-9]，由此引起的冠状动脉病变患儿数量逐年增加。因此，预防和治疗KD 并发冠状动脉损害，进而探讨影响KD 并发冠状动脉恢复时间的影响因素，具有重要意义。

KD 为自限性疾病，多数预后良好[1]，目前的治疗方案因种族、患儿的生活环境而异[10]。目前，急性期治疗以发病早期（发热10 d 以内）应用IVIG（推荐剂量2 g·kg-1，于8～12 h 静脉缓慢输入）及口服阿司匹林（急性期30～50 mg·kg-1，分2～3 次服用），热退后3 d 逐渐缓慢减量，2 周左右减至每日3～5 mg·g-1，维持6～8 周[11]。IVIG应用时间＞10 d 为冠状动脉损伤的危险因素[12-15]。陈婧等[16]分析结果显示，1 g·L-1IVIG 单剂组和2 g·L-1IVIG 单剂组，两种疗法在病程1 年时冠状动脉损害恢复情况差异无统计学意义。本研究结果显示，早期使用人免疫球蛋白及阿司匹林治疗的患儿冠状动脉损害期短于晚期治疗的患儿。急性期冠状动脉内径分级（Ⅰ度和Ⅱ度）两组间存在差异，Ⅱ度组较Ⅰ度组冠状动脉损害期更长。考虑其原因是KD 急性期发生强烈的血管免疫炎性反应，发热时间较长，说明体内炎性反应较为强烈且持续存在，早期使用人免疫球蛋白及阿司匹林治疗，能减轻血管免疫炎性反应，利于冠状动脉恢复，但需要进一步研究来证实本结论。

此外，男性[13]、年龄＜6 月[14]、CRP[4]、白细胞计数（WBC）[17]、血小板计数（PLT）[18]、血红蛋白[19]和人血白蛋白[20]已被报道为冠状动脉损伤的危险因素，本研究未对上述因素进行进一步研究，经Cox 回归模型分析，KD 并发冠状动脉损害后恢复时间与性别、年龄、KD 的类型、对IVIG 治疗反应均无关。而急性期冠状动脉损害严重程度和病程超过10 d 应用人免疫球蛋白和阿司匹林，均为影响冠状动脉恢复的危险因素，进一步对急性期冠状动脉损害程度进行亚组分析，在急性期冠状动脉Ⅱ度损害患儿中，两组不存在差异，考虑其与样本量较少有关。

本研究存在一定的局限性，1）研究方法的局限性：本研究为回顾性病例对照研究，存在回忆偏倚。2）研究对象的局限性：本研究为单中心研究，存在医院选择偏倚，可以多中心队列研究。

综上所述，早期使用人免疫球蛋白及阿司匹林治疗可有效缩短患儿冠状动脉损害时间；IVIG及阿司匹林治疗越晚，急性期冠状动脉内径越宽，KD 并发冠状动脉损害时间越长。对于KD 儿童早诊断、早治疗，可预防患儿不良预后结局。