凝血紊乱与炎症在急性胰腺炎中的作用进展

何依明，郑 海

（华中科技大学同济医学院附属协和医院，湖北 武汉 430022）

急性胰腺炎（AP）是临床常见的腹部急症之一，其特征是局部和全身炎症反应，临床病程各不相同[1]。一般而言，AP 患者的病情及预后主要取决于是否发生器官功能衰竭及持续时间。AP 病程中器官功能衰竭的发生与炎症及凝血紊乱密切相关，但现阶段关于凝血紊乱与炎症在AP 病程中的作用尚未得到充分研究。本文就凝血紊乱与炎症在AP 中的作用进展进行综述。

1 凝血与炎症的联系

凝血和炎症途径之间的紧密结合和广泛的串扰对于身体对损伤的反应至关重要[2-3]。炎症因子通过上调和激活组织因子启动外在凝血途径[4-5]。研究表明，阻断组织因子极大地抑制了炎症诱导的血栓形成，并且抑制白细胞介素-6（IL-6）特异性地阻断了组织因子依赖性凝血酶的产生[6]。此外，炎性细胞因子可抑制抗凝血反馈途径，导致凝血酶和纤维蛋白产生增加[2]。凝血酶的激活可诱发促炎作用。凝血酶与血小板上的蛋白酶激活受体结合时可激活血小板，促使血小板变形，并释放其颗粒内容物[7]，活化的血小板可诱导内皮细胞分泌趋化因子并表达黏附分子，从而促使白细胞在损伤部位募集和浸润[8]。此外，纤维蛋白原和纤维蛋白都被证明可以诱导白细胞迁移，并直接调节白细胞和内皮细胞的炎症反应[9-10]。纤维蛋白可诱导几种炎性细胞因子和趋化因子的表达，并增加活性氧的产生[11]。总之，凝血与炎症之间的作用是相互促进的正反馈作用。

2 AP 的凝血异常

AP 常伴有凝血紊乱，在6% 和7% 的AP 死亡患者中分别观察到有临床意义的出血性疾病和血栓性疾病[12]。在AP 早期观察到血小板数量减少和血小板活化增加，血浆组织因子（TF）浓度升高，凝血酶原、纤维蛋白原和凝血因子X 的水平逐渐下降，凝血时间（凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间和凝血酶时间）延长[13-16]。在临床上也观察到凝血异常与AP 的严重程度有关。临床研究显示，血浆纤维蛋白原降解产物的水平在AP 患者中显著高于健康个体，在重症急性胰腺炎（SAP）中具有更高的纤维蛋白（原）降解产物（FDP）、D- 二聚体和更低的血小板计数与抗凝血酶浓度[17-18]。

3 AP 的炎症反应调节

胰腺腺泡细胞坏死释放的细胞外高迁移率族蛋白B1（HMGB1）可以通过Toll 样受体（TLR）触发急性肺损伤和致命的全身炎症过程[19]。细胞外HMGB1可通过诱导核因子-κB（NF-κB）核转位进一步刺激促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）的释放。此外，活化的腺泡细胞还会分泌促炎因子，包括趋化因子配体2、白细胞介素-33（IL-33）、血小板活化因子（PAF）、TNF-α 和IL-1β，导致单核细胞和中性粒细胞向胰腺迁移[20-21]。炎症细胞在组织浸润后分泌的炎症介质，在与过表达的黏附分子进一步反应后会放大炎症反应过程[22-23]。这些黏附分子是白细胞和淋巴细胞功能相关抗原的配体[24]，黏附分子缺失以及中性粒细胞耗竭，均可降低AP 和肺损伤的严重程度[25]。

4 AP 的免疫调节及抗凝治疗

近年来，不少研究采用免疫调节剂及抗凝药物来治疗AP。通过TNF 受体阻断可防止局部胰腺内损伤及全身并发症的出现，并降低患者的总体死亡率。动物实验发现，英夫利西单抗（一种单克隆TNF 抗体）给药可降低急性水肿性胰腺炎和重度坏死性胰腺炎小鼠模型的血清淀粉酶活性[26]。抑制PAF、Toll 样受体4 等促炎介质，增加白细胞介素-10（IL-10）的抗炎机制，发现对实验性胰腺炎模型均有益[27-30]。此外，低分子肝素在SAP 中使用可以改善患者的预后[31-32]。目前，有研究发现重组人可溶性血栓调节素[33]和抗凝血酶[34]的使用可减轻胰腺水肿，减少胰腺坏死，使IL-6，TNF-α 等炎性因子的血清浓度降低。

5 结语

AP 的病理生理特征是组织损伤引起的免疫失调及凝血紊乱，疾病的严重程度与炎症和凝血紊乱程度密切相关。通过调节免疫炎症、改善凝血功能等方式来治疗AP，是一个非常有前景的方向。随着我们对AP 相关凝血及炎症变化的进一步研究，以及对本病理解程度的不断加深，将会找到更有效的治疗手段，从而进一步改善患者的预后。