替罗非班治疗不同类型缺血性脑卒中的研究进展

林传行，黄德波

（贺州市人民医院神经内科，广西 贺州 542800）

脑卒中已成为我国第一致死病因，具有高发病率、复发率、致残率及致死率的特点。短暂性脑缺血发作和轻型卒中患者的早期复发风险较高，即使接受规范的抗血小板治疗，其每年复发率仍在6.3% 以上[1]；尤其是ABCD2 评分＞3 分的高危性短暂性脑缺血患者，其90 d 卒中发生率高达10% ～20%[2]，故高危性短暂性脑缺血是需要紧急干预的“卒中预警事件”。大部分急性脑梗死患者因各种原因不能得到及时、有效的治疗或治疗过程中常出现症状波动、病情进展等，如何减少缺血性脑卒中的复发及病情进展，提高疗效是临床上急需解决的问题。近年来，更多的学者从替罗非班治疗急性冠脉综合征的良好获益中看到希望[3]，开展了相关研究，发现替罗非班治疗缺血性脑血管病同样获益良好[4-5]。国内多个指南推荐对急性脑血管疾病使用替罗非班进行辅助性治疗[6-8]。替罗非班可通过结合血小板糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受体而抑制血小板的聚集，血小板糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受体是血小板聚集、血栓形成的最终共同通路[9]，故此药具有起效快、高效的特点，静脉使用5 min 起效，达峰时间＜30 min，1 h内可达到稳定血药浓度，其半衰期较短（1.4 ～1.8 h），与传统抗血小板药物相比，具备快速终止缺血性脑血管病复发、进展等优点，同时出血风险相对较低[10]。但目前临床上对应用替罗非班治疗缺血性脑卒中的效果仍未达成一致的结论，研究发现不同类型缺血性脑卒中使用替罗非班治疗的获益及安全性存在显著差异，本文就替罗非班在不同类型脑卒中治疗中应用的研究进展进行综述，以期更好地指导临床。

1 替罗非班在短暂性脑缺血发作（Transientisch emicattack,TIA）治疗中的应用

目前治疗TIA 仍以积极抗血小板为主，CHANCE研究中，高危风险TIA 患者予氯吡格雷+ 阿司匹林双抗治疗后，仍有7.4% 的患者进展为脑梗死，特别是频发TIA 患者的效果可能更差[1], 临床上TIA 患者在口服抗血小板药物尚未达有效浓度时已转变为脑梗死者不在少数，如何在发病早期快速、有效控制TIA的发作，减少向脑梗死转化成为临床亟待解决的问题。有学者[11-12]探索替罗非班联合低分子肝素钙治疗TIA，发现对短期内反复发作TIA 的疗效显著，可显著降低TIA 向脑梗死转化的比例，这可能与替罗非班起效快有关；刘志强等[13]进一步探索，单纯予替罗非班持续泵入24 h 后，继而予氯吡格雷+ 阿司匹林双抗治疗TIA，发现较单纯予氯吡格雷+ 阿司匹林双抗更有效，可以明显减少TIA 发作次数，降低转化成脑梗死的风险，同时不增加出血风险。有学者认为对于存在高危风险或者频发的TIA 患者早期使用替罗非班治疗可能获益更显著。

2 替罗非班在溶栓时间窗内非大血管病变缺血性脑卒中治疗中的应用

目前时间窗内急性缺血性脑卒中的溶栓药物主要为阿替普酶，其存在静脉溶栓血管再通率低、再闭塞率高的缺点[14]，并且溶栓本身可激活血小板[15]，诱发血小板聚集，容易诱发再堵塞，理论上静脉溶栓后早期使用抗血小板药物可能减少再闭塞的发生。有研究[16]在阿替普酶溶栓后立即予300 mg 阿司匹林抗血小板治疗，但因出血风险大而停止，这可能与阿司匹林抗血小板的作用时间长、作用不可逆等因素有关。而Seitz 等[17]通过予小剂量阿替普酶（20 mg）联合替罗非班治疗时间窗内急性脑梗死，发现与未使用替罗非班的患者相比，使用替罗非班的患者治疗后病灶体积更小，预后更好，同时并未增加症状性出血的发生率。Li 等[18]的研究显示，在使用标准剂量阿替普酶（0.9 mg/kg）后立即予替罗非班静脉持续泵入24 h 可改善7 d 美国国立卫生研究院卒中量表（National institute of health stroke scale, NIHSS）评分、3 个月改良Rankin量表（Modified rankin scale, mRS）评分，且不会增加症状性颅内出血、系统性出血、死亡的发生风险。提示阿替普酶联合替罗非班可能是安全有效的。替罗非班相对于传统抗血小板药物具有作用可逆、半衰期短等优势，这可能是其出血风险相对更低的原因。《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管病中的临床应用专家共识2019》推荐：溶栓后2 ～12 h 期间可使用替罗非班治疗（Ⅱa 级推荐，C 级证据），因此对于溶栓后短时间内复发的急性脑梗死患者，使用替罗非班治疗可获益。

3 替罗非班在超时间窗非大血管病变缺血性脑卒中治疗中的应用

对于超溶栓时间窗的非大血管病变缺血性脑卒中，按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[6]推荐，可常规予抗血小板治疗，但很大一部分患者治疗后神经功能缺失症状的改善不理想。近期研究发现在超时间窗的非大血管闭塞性脑梗死中使用替罗非班可改善患者的预后，安全性较高。Lin 等[4]通过纳入25 例患者探索在超时间窗的（发病24 h 内）非大血管闭塞性脑梗死中使用替罗非班24 h，并序贯使用阿司匹林肠溶片和（或）氯吡格雷抗血小板的效果，结果提示替罗非班可改善7 d NIHSS 评分、3 个月mRS评分，且不会增加出血风险。也有研究[5,19]提示使用替罗非班治疗急性脑梗死是安全的，出血风险未增加，但对神经功能并无良好的改善效果。笔者发现原因是其研究对象中未排除大血管闭塞患者，从而抵消了替罗非班治疗非大动脉闭塞脑卒中带来的可能获益。Siebler 等[5]将超时间窗（发病3 ～22 h）的患者206例分为实验组和对照组。实验组替罗非班使用方法为按PRISM-PLUS 研究[20]推荐剂量，以负荷剂量（0.4 μg/kg·min）持续使用30 min（总剂量不超过1 mg），随后静脉泵入（0.1 μg/kg·min）维持48 h。对照组将生理盐水作为安慰剂使用48 h（其余按标准治疗），结果提示两组的出血发生率无统计学差异，实验组主要的不良反应为可逆性血小板减少，停药后可以完全恢复，提示使用替罗非班是安全的。目前认为替罗非班在超时间窗的非大血管病变缺血性脑卒中治疗中的应用是比较安全的，其可能具有改善神经功能缺失症状的作用，但仍需更多的大样本随机对照研究探讨证实。

4 替罗非班在大血管病变缺血性脑卒中治疗中的应用

研究表明，在对大血管病变缺血性脑卒中进行大血管病变急性期血管内治疗（如支架取栓、急诊血管成型、动脉瘤血管内治疗等）时应用替罗非班的效果确切，但其安全性颇具争议。国外研究[21-23]发现在血管内治疗前应用替罗非班或者挽救性使用替罗非班，可以提高再通率，改善再灌注，且并未增加出血风险。陈旺等[24]回顾性分析了为时间窗内桥接取栓及超时间窗内符合取栓标准的患者联合使用替罗非班（替罗非班使用剂量及方法：起始3 min 内静脉推注剂量为10 μg/kg，之后以0.15 μg/kg/min 的速率维持滴注24 h）的安全性，结果显示不会增加症状性颅内出血的风险。但也有较多研究得出相反结论，2013年Kellert 团队[25]对血管内治疗联合替罗非班的研究中，为接受时间窗内桥接取栓或支架植入术且存在血管内皮损伤的患者联用替罗非班至少12 h 后，患者的症状性颅内出血风险显著增加，其预后未得到明显改善。笔者在临床实践中也发现支架取栓术后联合替罗非班治疗24 h 可能会增加颅内出血风险，但症状性颅内出血与静脉溶栓无显著差异[26]。有Meta 分析[27]提示，替罗非班不会增加症状性颅内出血、系统性出血、死亡的发生风险，但亚组分析提示，动脉内给药会增加致命性颅内出血的发生风险。故目前认为急性大动脉病变脑卒中血管内治疗联用替罗非班治疗可能提高血管再通率，但安全性一直存在较大争议，尚无相对统一的结论。《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2018》中指出，从安全性方面考虑，可在紧急状态下为急性缺血性卒中血管内治疗围手术期患者使用替罗非班( Ⅱb 级推荐，B 级证据）[28]。替罗非班目前在治疗大血管病变缺血性脑卒中方面，多建议在动脉血管内治疗相关紧急情况下使用，仍需通过进一步的大样本随机对照研究来探讨其安全性。

5 替罗非班在进展性缺血性脑卒中治疗中的应用

进展性缺血性脑卒中(Progressive ischemic stroke, PIS) 目前尚无统一的定义, 大部分研究者认为发病72 ～96 h 内欧洲卒中量表（European stroke scale, ESS）或者NIHSS 评分增加≥4 分为进展性脑卒中[29]。进展性脑卒中的传统治疗主要是予阿司匹林、氯吡格雷抗血小板，但治疗效果有限[30]。近年来很多学者探索了替罗非班在进展性缺血性脑卒中治疗中的应用。贺国华等[31]应用替罗非班治疗进展性脑卒中的研究提示替罗非班注射液治疗急性进展性脑梗死的整体疗效不确定, 但对起初症状波动性患者有很好的疗效, 且有良好的安全性。有研究提示，替罗非班对小动脉病变性进展性脑卒中的疗效显著，对大动脉病变性进展性脑卒中的疗效较差。Philipps 等[32]发现联合替罗非班未增加出血风险，而相较于小血管闭塞组患者，较大血管闭塞组患者的预后较好。这可能是因为小血管闭塞加重的因素主要为动脉透明变性、斑块破裂、内皮功能异常[33]，而替罗非班起效快，能有效阻止纤维蛋白原与血小板表面的糖蛋白Ⅱb/ Ⅲa 受体结合，可以抑制血小板聚集的最终通路，同时对损伤的内皮有一定的修复作用，从而可防止血栓再发[34]。《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管病中的临床应用专家共识2019》认为对于小动脉闭塞的进展性脑卒中患者，持续使用替罗非班至少24 h 是合理的[7]。

6 展望

相较于传统抗血小板药物，替罗非班具有明显的治疗优势，但其疗效及安全性尚未得到一致肯定。其对不同类型缺血性脑卒中的疗效及应用安全性存在明显差异, 对超时间窗非大血管病变缺血性脑卒中疗效的争议较大, 但安全性较高, 具备了进一步临床研究的前提；治疗大血管病变脑卒中的安全性不确定, 多建议在大动脉血管内治疗相关紧急情况下使用。研究表明，其对于高风险或频发性短暂性脑缺血发作、非大血管病变脑卒中溶栓后短时间内复发、小动脉闭塞的进展性脑卒中的疗效及应用安全性均较为理想，但临床证据等级较低。今后仍需要进行大量研究，进一步探索替罗非班在脑卒中治疗中的应用，让患者受益。