小儿消积止咳口服液联合孟鲁司特钠和特布他林治疗儿童慢性咳嗽变异性哮喘的临床研究

顾芙蓉 范海婷

（1.南京市江宁中医院儿科，江苏 南京， 211100；2.盐城德馨医院药剂科，江苏 盐城， 224001）

慢性咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是一种特殊类型的哮喘，临床表现常为反复发作的慢性干咳，运动或冷气体刺激后咳嗽症状会加重，夜间或清晨发作概率大于其他时间[1]，就诊的33%慢性咳嗽患儿确诊为CVA[1-2]。全球哮喘防治创议委员会（Global INitiative for Asthma，GINA）将其定义为没有急促、胸闷等典型喘息的症状，而是以咳嗽为主要临床表现的特殊类型哮喘。CVA 极大地影响患儿生活与学习，对于生长发育也有一定的影响，另外迁延难愈的咳嗽、哮喘症状及反复就医导致的患儿及家属的心理压力增大，同时也导致家庭经济成本上升，尽早控制症状对患儿有积极意义[3-4]。

CVA 的发病机制目前尚未完全明确，已有的研究结果显示CVA 的发病机制可能与气道慢性炎性反应以及高反应性有关，气道炎性反应会导致气管周围组织水肿，激发末梢神经诱发咳嗽，起到气道廓清作用[5]。目前对于CVA 的治疗主要集中在抗感染、抗变态反应、扩张支气管、化痰排痰等对症治疗[6]。CVA 需长时间规律治疗，长期的治疗不仅增加患儿家庭和社会经济负担，而且长时间激素治疗会降低患儿免疫力。尽快缓解患儿咳嗽症状，并能保持长期良好状态，对于此类患儿意义十分重大。本研究团队在临床工作中采用小儿消积止咳口服液联合常规治疗CVA，取得了较好的疗效，汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月—2022 年12 月在南京市江宁区中医院儿科门诊、住院治疗的CVA 患儿共60 例，采用随机数表法将患儿分为治疗组和对照组，每组30 例。治疗组男18 例，女12 例；年龄4～11 岁，平均年龄（7.31±1.48）岁；病程2～11个月，平均病程（6.87±1.36）个月。对照组男17 例，女13例；年龄4～12 岁，平均年龄（8.01±1.56）岁；病程2～10 个月，平均病程（6.78±1.46）个月。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。家属对本研究内容知情并自愿签署知情同意书，本研究获得南京市江宁区中医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①符合诊断标准。按照2013 年中华医学会儿科学分会呼吸学组发布的《中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南》[7]标准：咳嗽症状持续8 周以上，夜间刺激性咳嗽为主；支气管激发试验阳性或支气管舒张试验阳性；支气管舒张剂治疗有效；排除其他原因导致的咳嗽。②患儿年龄3～14 岁。③可配合治疗。④患儿辨证属饮食积滞、痰热壅肺型，主要临床症状为气急咳喘、咽痒，久咳可见黄痰胸闷胀满、咳喘时面红目赤伴食欲不佳，脘腹胀满，反酸，舌红，久病者可见舌红绛、苔厚腻，脉滑数[8]。

排除标准：①混杂其他因素导致的慢性咳嗽患儿。②曾有中成药过敏史患儿。③重大脏器损伤的患儿。④近期使用激素、抗过敏、支气管扩张等药物的患儿。

1.3 方法

对照组患儿口服孟鲁司特钠咀嚼片（生产企业：石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20203048）5 mg/片和 硫酸特布他林雾化吸入溶液（生产企业：苏州弘森药业股份有限公司，国药准字H20213435，规格：2 mL：5 mg/支），孟鲁司特钠咀嚼片每晚咀嚼服用1 片，硫酸特布他林雾化吸入溶液按照患儿体质量给药，20 kg 以上患儿每次经雾化器吸入2 mL（5 mg），3 次/d 雾化治疗，20 kg 以下患儿每次经雾化器吸入1 mL（2.5 mg）。治疗组患儿在对照组基础上增加服用小儿消积止咳口服液（生产企业：鲁南厚普制药有限公司，国药准字Z10970022），小儿消积止咳口服液10 mL/支，每1 mL 相当于饮片1.0 g，口服，5 岁以下患儿3 次/d，15 mL/次，5 岁以上患儿，3 次/d，20 mL/次，所有治疗持续14 d。

1.4 观察指标

①嗜酸性粒细胞（EOS）百分比、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）水平：EOS、hs-CRP 均是变态炎性反应标志物之一，数值越高代表变态炎性反应越严重[9-10]。

②患儿咳嗽缓解时间：1 d 咳嗽的频次较首次治疗前减少＞50%。

③临床疗效判断：临床症状及体征明显改善，不需再用药，证候积分减少＞70%为显效；仍有间断临床症状发作，但较治疗前好转，肺部听诊仍有少许痰鸣音或哮鸣音，证候积分减少30%～70%为有效；临床症状及体征改善不明显，证候积分减少＜30%为无效。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

④不良反应发生情况：记录患儿治疗过程中发生心悸心慌、恶心呕吐、腹泻、胸痛胸闷、食欲不振、精神萎靡等不良事件发生情况，不良反应发生率=（心悸心慌+恶心呕吐+腹泻+胸痛胸闷+食欲不振+精神萎靡）例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

采用SPSS 25.0 统计软件分析数据，计量资料采用夏皮洛-威尔克检验（Shapiro-Wilk 检验）进行正态性检验，符合正态分布的连续变量以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验分析，组内比较采用配对样本t检验分析；不符合正态分布的连续变量用中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间采用曼-惠特尼秩和检验（Mann-Whitney U 检验）分析。计数资料用[n（%）]表示，比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿治疗前后EOS 百分比比较

经过14 d 治疗，两组患儿EOS 百分比数值均较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组治疗后EOS 百分比数值低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患儿治疗前后EOS 百分比比较 （±s，%）

表1 两组患儿治疗前后EOS 百分比比较 （±s，%）

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2.2 两组患儿治疗前后hs-CRP 水平比较

经过14 d 治疗，两组患儿hs-CRP 水平均均较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组治疗后hs-CRP 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患儿治疗前后hs-CRP 水平比较 （±s，mg/L）

表2 两组患儿治疗前后hs-CRP 水平比较 （±s，mg/L）

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2.3 两组患儿治疗后咳嗽缓解时间比较

经过14 d 治疗，治疗组患儿咳嗽缓解时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患儿治疗后咳嗽缓解时间比较 （±s，d）

表3 两组患儿治疗后咳嗽缓解时间比较 （±s，d）

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2.4 两组患儿临床疗效比较

经过14 d 治疗，治疗组临床症状有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患儿临床疗效比较 [n（%）]

2.5 两组患儿不良事件发生率比较

14 d 治疗过程中，两组患儿不良事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 两组患儿不良事件发生率比较 [n（%）]

3 讨论

CVA 是一种特殊类型的哮喘，主要临床表现为夜间或凌晨慢性刺激性干咳，呼吸道感染、冷空气、油烟等因素会加重咳嗽症状，CVA 是患儿常见的疾病之一，发病机制目前尚未完全明确，已有研究结果显示CVA 的发病机制主要是慢性的气道炎性反应和气道高反应性，气道炎性反应会导致气管周围组织水肿，激发末梢神经诱发咳嗽，起到气道廓清作用[5]。同时有研究显示遗传、长期咳嗽后导致的气道末梢感觉神经的敏感性提升以及相互作用后导致的变态反应等也是CVA发作的重要因素[11]。根据发病机制，临床使用糖皮质激素、β2 受体激动剂、白三烯受体拮抗剂等药物是目前CVA 指南推荐治疗方法[7]。本研究对照组按照指南推荐给予了β2 受体激动剂、白三烯受体拮抗剂，分别采用硫酸特布他林雾化吸入、孟鲁司特钠咀嚼片口服，两种药物联合给药，可以有效快速缓解气管痉挛和控制炎性反应，达到缓解CVA 的目的。本研究开始并未使用糖皮质激素，主要有以下考虑：一是以往联合小儿消积止咳口服液临床疗效较好，可以快速控制患儿咳嗽症状；二是糖皮质激素可能对患儿生长发育有一定的影响[12]。

CVA 在中医学范畴为“咳嗽、哮症、喘症”。《杂病源流犀烛》曰：“风邪袭人……必内归于肺”，本病的病位在肺，近代有学者根据CVA 以刺激性咳嗽、突发骤止的发病特点，与“风盛则挛急、风胜则动”的特征相符，提出以“风咳”命名，病机为外邪袭肺，内风干肺，肺热壅盛，肺失宣降，气机上逆，咳嗽不清[13]。治疗当以解表清肺止咳平喘之法。小儿消积止咳口服液共由10 味中药组成，方中蜜枇杷叶和桔梗共为君药，枇杷叶味苦性寒，入肺经，降气止咳，清热化痰，蜜枇杷叶对于肺燥咳嗽更适合；桔梗辛苦性平，开宣肺气，祛痰利咽；二药配伍，一宣一降，为止咳平喘化痰良配。连翘、炒山楂、莱菔子三药共为臣药，连翘寒而不遏，有疏散风热、清热解毒、消痈散结之功；炒山楂酸甘微温，较生山楂消食化痰之功更胜；炒莱菔子辛甘平和，行气除胀，降气化痰通便，体现肺与大肠相表兼制，该三种臣药配合君药共起行气消积、化痰消痈之功效。槟榔、枳实、葶苈子、瓜蒌四者共为佐药，槟榔苦辛而温，消积导滞，常与莱菔子相配伍，共起行气导滞的功效；枳实苦辛酸寒，善于行气消积导滞，化痰祛结；葶苈子辛苦而寒，擅泻肺中痰火，降气止咳；瓜蒌甘微苦寒，善于清肺润燥，另外与葶苈子相配合具有宽胸散结、润肠泻热之功，正是欲宣肺气，先通胃肠，四药与君臣六药共奏宣肺通气、化痰止咳平喘之效；另少量蝉蜕配伍，进一步疏散风热，宣肺利咽。上述诸药配伍，共奏疏风散邪、宣降肺气、化痰止咳、消积导滞之功。全方药性平和，脏腑兼调，轻宣透泄之中寓以导滞下行，令肺中邪气有外达与下泄之路，祛邪而正气不伤，对症改善CVA 临床症状，同时符合小儿脏腑柔弱、不耐攻伐的体质特点。目前小儿消积止咳口服液常被用于支气管哮喘、支原体肺炎等常见小儿疾病，鲜有用于CVA 的治疗[8，14]。

基于以上理论，本研究证实β2 受体激动剂、白三烯受体拮抗剂、小儿消积止咳口服液三者联用在降低嗜酸性粒细胞比例、C 反应蛋白以及缓解咳嗽症状、提高临床疗效方面明显优于β2 受体激动剂联合白三烯受体拮抗剂治疗，差异有统计学意义（P＜0.05），同时两组患儿反应不良事件发生率比较无明显差异。提示小儿消积止咳口服液联合常规西药治疗可以起到快速缓解咳嗽症状、改善血清炎性反应、免疫指标，同时未增加不良事件发生率，临床可尝试不使用或少使用糖皮质激素，这将是以后科学研究的方向。

本研究仍存在一些不足：样本量少；未设立双盲、安慰剂对照试验；因治疗配合需要未纳入3 岁以下的患儿；未采用气道反应性测定作为评价指标[15]。今后研究要进一步扩大样本，多中心临床观察，采用更加客观的评价治疗，得出更客观的研究结果。

综上所述，小儿消积止咳口服液联合孟鲁司特钠和特布他林可以改善小儿慢性咳嗽变异性哮喘患儿的炎性反应水平，改善临床症状，更快地缓解咳嗽症状，值得进一步研究应用。