启发式与类比式教学法在药剂学课程靶向制剂的应用 *

祝侠丽 黄胜楠 蔡邦荣 吴 灿 贾永艳※

（1.河南中医药大学药学院，河南 郑州 450046；2.河南中医药大学中医药科学院，河南 郑州 450046）

药剂学是药学类专业本科生的主干课程，靶向制剂是药剂学的重要教学内容之一［1］。目前，恶性肿瘤已成为严重威胁人体健康的重大疾病之一，药物口服是其重要治疗手段，但不良反应较多，如过敏、脱发、心肾毒性等。靶向制剂能够提高药物的安全性、有效性，已经成为现代药剂学研究的重要内容。2018年电影《我不是药神》中治疗白血病的药物格列宁以及2021年报道的天价抗癌药CART先后引发了社会的广泛讨论，更加促进了靶向药物在临床治疗中的应用。但同时，靶向药物的研发难度和开发成本也成为其最终推向市场的“阿喀琉斯之踵”。作为现代药剂学发展的前沿领域，靶向制剂具有增强疗效、降低药物毒副作用等优点，已成为医药领域研究的热点。但靶向制剂相关教学内容较为抽象，学生难以理解和掌握。

启发式教学法是教师通过多种形式有目的地引导、启发学生，使学生结合所学知识并进行分析，从而自主发掘并解决问题的教学方法［2］。类比式教学法则是类比式推理的具体运用，也可以说是一种“由此及彼”的教学方法［3］。在教学过程中，把新知识与相类似的旧知识相联系，用已熟悉的事物分析解释未知或者抽象的事物，激发学生的想象力，由此及彼，触类旁通。药剂学靶向制剂部分的教学工作尝试采用启发式和类比式教学法，在充分考虑药学类专业大三学生知识结构和能力的情况下，发挥学生学习的主动性，变未知为已知、变抽象为形象，降低知识点难度，从而完成知识迁移，顺利完成教学目标［4］。

1 敌我不分与有的放矢 类比普通制剂与靶向制剂

通过课前询问引发学生思考。例如：同学们玩过打靶游戏吗？水平如何？如何解释成语“有的放矢”？打靶游戏是按一定规则对设置的目标进行射击，以射击的精准度检验射击技术。有的放矢的意思是放箭要对准靶子，比喻说话或者做事要有针对性。目前在临床上使用的片剂、胶囊剂、注射剂等普通的制剂，对于一般疾病的治疗是合适的，但对于局部的疾病，如肝炎、肺癌以及脑肿瘤等，治疗效果并不理想。现代研究发现，药物需要在必要的时间、以必要的量到达病灶部位才能发挥最大的疗效，而分布到非病灶部位的药物不但起不到治疗作用，还可能对正常组织产生一定的毒副作用。尤其是抗肿瘤药物，若制备成普通制剂，进入体内则“敌我不分”，缺乏选择性，有可能对正常细胞或组织产生较大的毒副作用。此时可通过视频类比靶向制剂相对于普通制剂的优势，引出问题：我们能否设计一种药物制剂，进入体内以后仅分布于病灶部位，少分布或不分布于正常组织呢？就如同“有的放矢”，将病灶部位当作药物递送的靶标，通过药物制剂设计实现药物的精准靶向，进而引出靶向制剂的概念［1］。靶向制剂也称为靶向给药系统，因具有高效、低毒、长效等突出优势，同时又存在成本高、工艺复杂、稳定性差等缺点，已成为现代医药领域研究的重点和热点［5］。

2 各显神通与殊途同归 分析靶向制剂分类

根据在体内到达的部位，靶向制剂可分为三级，依次可实现靶组织或靶器官、靶细胞以及靶向细胞内特定的部位。那么靶向制剂是如何实现药物在体内的靶向分布呢？按照作用机制不同，靶向制剂又可分为三类，即被动靶向制剂、主动靶向制剂以及物理化学靶向制剂。这三类靶向制剂在靶向机制、递送载体等方面均有不同，虽然“各显神通”，却又“殊途同归”，设计目标均为如何提高靶向制剂中药物的靶向分布。

2.1 类比神话故事 讲解被动靶向制剂例如：大家听说过古希腊“特洛伊木马”（Trojan horse）的神话故事吗？有药学研究者将被动靶向制剂中的载体比作特洛伊木马［6］，这是为什么呢？被动靶向制剂主要通过被生理过程自然吞噬而实现靶向分布，故又称为自然靶向。被动靶向制剂的递药机制是通过肿瘤组织的高通透性与滞留效应（EPR 效应），以及细胞的摄取来实现的。载药微粒向体内细胞的转运过程是其作用发挥的关键，也可能对其体内的分布产生影响，细胞的内化方式主要是内吞与融合。被动靶向制剂的载体主要有微球、微囊、脂质体、纳米粒等，其粒径、电位以及疏水性等均影响药物的体内分布。将被动靶向制剂中的载体形容为特洛伊木马，采用与特洛伊木马运送士兵跨国一样的方式将抗肿瘤药物运送到肿瘤细胞的核膜。

2.2 类比生活日常 讲解主动靶向制剂例如：前往一个陌生的地方，你可能不知道路线。这时，如果有向导为你引路，那么你会更容易到达目的地。主动靶向制剂是以修饰的药物载体为“生物导弹”，将药物定向递送到靶部位浓集的位置后发挥药效。目前研究较多的靶头分子有表皮生长因子（EGF）、转铁蛋白（TRF）、叶酸（FA）等［7］，即是主动靶向制剂靶向体内特定部位的“向导”。有些纳米粒子在体内仅仅与某种细胞特异性地结合，或通过受体与配体或抗体的特异性结合，进而将药物靶向分布于特定组织。药物与受体类似锁钥关系，进行特异性的识别和结合。

2.3 类比科学常识 讲解物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂常用的设计方法包括磁、温度以及pH 值等。例如：大家小时候玩过磁铁走迷宫的游戏吗？磁性跳棋可以在外加磁铁的引导下定向移动走出迷宫。如果含有磁性物质的纳米粒进入生物体内，在外加磁场下可否让其定向聚集呢？采用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在体外磁场的引导下，通过血管循环并定位于特定的靶区，如磁性微球［8］。

又例如：手机好久不充电会怎样？关机。人长时间没有进食会怎么样？如果切断肿瘤细胞的营养供给又会怎样呢？栓塞靶向制剂可通过阻断对靶区的营养供应，使靶区的肿瘤细胞因缺血而坏死。栓塞药物制剂则同时具有栓塞和靶向治疗的双重作用，如栓塞微球、栓塞复乳制剂等。

3 大海捞针与精准定位 评价靶向制剂的靶向性

药物制剂吸收进入体循环后可能向全身分布，明确药物“在哪里”则是靶向药物研究的热点与难点。找寻进入人体这一复杂环境的有限量药物，其难度犹如“大海捞针”。打靶的准确度可以用分数或环数来衡量，靶向制剂进入体内分布的靶向性又该如何评价呢？

3.1 类比数学公式 讲解靶向性评价指标靶向制剂的靶向性可由三个参数评价，即相对摄取率（re）、靶向效率（te）和峰浓度比（Ce）。靶向制剂的体内分布实验，一般以荷瘤小鼠或裸鼠为受试对象，获得不同时间点的血液或组织器官中的药物浓度以后，按照药动学软件求算药物浓度-时间曲线下面积（AUC）。然后按照公式计算靶向性评价指标的数值［9］。三个指标数值越大，表示靶向效果越好或改变药物分布的作用越明显。但以上动物实验方法需在不同时间点处死实验动物以获得数据，然后再进行综合评价，不能反映制剂在同一实验动物体内的动态变化规律，并且工作量很大。有没有更简单直观的方法评价靶向制剂的靶向性呢？能否实时动态观测药物制剂在同一只受试动物体内的动态转运过程呢？

3.2 类比定位系统 讲解活体成像技术全球定位系统（GPS）具有可提供车辆的定位、行驶路线的监控等多种功能。那么药物进入体内可否利用现代科学技术进行实时监控并精准定位呢？小动物活体成像技术可在较长时间内跟踪同一个研究对象并成像，可以避免传统动物实验方法中因动物个体差异带来的影响，也可以大幅减少实验动物的使用数量，进而降低实验的成本以及研究人员的劳动强度。因此，小动物活体成像技术已经被广泛应用于靶向制剂的体内分布评价［10］。活体荧光成像是一种非侵入性的成像技术，也可用于评价靶向制剂在体内的靶向性，无污染且操作较简单。通过对靶向制剂进行荧光标记，注射到动物体内后，利用光学检测设备对活体内的荧光信号进行实时、原位检测。靶向制剂在细胞水平的靶向性如何评价呢？激光扫描共聚焦显微镜可用于实时观测在细胞水平的释药行为，以评价靶向制剂的靶向性。

4 结语

药剂学是一门研究将药物制成药物制剂的综合性应用技术学科。靶向制剂因具有增强药物疗效、降低药物毒副作用等优点，已成为抗肿瘤药物的理想制剂［11］。作为现代药剂学发展的前沿领域，靶向制剂相关的概念、分类及其靶向性评价等教学内容较为抽象，且理论性较强，涵盖药物化学、生物物理学、分子与细胞生物学、生物药剂学、药物动力学等非常庞大和具体的知识体系。启发式和类比式教学不仅是一种教学方法，更是一种创新思维、逻辑推理的培养方法［12］。通过设置启发式的问题，将晦涩难懂的理论知识与手机、游戏、互联网、神话传说等联系起来，变抽象为形象、变未知为已知，充分发挥学生的主观能动性。总之，将启发式和类比式教学法应用于药剂学靶向制剂的教学过程，有利于提高学生的主观能动性，有利于培养学生的逻辑思维和创新思维能力。