关于硫酸头孢喹肟在猪、牛体内的药理学研究综述

宋永强

（山西省临汾市襄汾县襄陵镇人民政府，山西襄汾 041500）

头孢喹肟（Cefguinome）又叫头孢喹诺，头孢喹咪，是专用于动物的第一个第四代头孢类药物，属于β-内酰胺类抗生素，由德国赫司特动物保健品公司开发与研制，首批上市于1993年。具有很广的抗菌谱，很强的抗菌活性，可以迅速吸收，具有安全，高效的特点，最近国内开始应用于猪、牛的临床治疗。

1 硫酸头孢喹肟概述

头孢菌素类药物（先锋霉素类药物）是具有β-内酰胺环的一类半合成抗生素，目前一共已开发了4代，首先在1945年被发现，并在1963年在临床治疗中正式应用。第2代在第1代基础上进行了改进，加入了肟基，大大提高了对β-内酰胺酶的稳定性。第3代则对抗绿脓杆菌的半衰期有所延长，活性有所提高，并且对肾脏的毒副作用有所降低。第4代则对前三代又有所改良，穿透革兰氏阴性菌外膜的速度更快，能更好的亲和青霉素结合蛋白，能更稳定的对抗β-内酰胺酶的作用，大大提高了抗菌活性，拓展了抗菌谱广泛度，开始经常应用于抗感染治疗过程中。

硫酸头孢喹肟是第四代头孢菌素类药物中的一种，该药物由德国赫斯特公司1980年研发，1993年批准上市，具有很快作用，很快吸收，没有耐药性，安全无毒等优点。

2 药效学

有研究对硫酸头孢喹肟、氨苄西林、氯唑西林对大肠杆菌感染引起的奶牛乳房炎的疗效进行对比实验，结果显示硫酸头孢喹肟肌肉注射及乳房灌注疗效优于氨苄西林、氯唑西林。吴鹏等对硫酸头孢喹肟（1 mg/kg·d）对奶牛子宫炎的疗效进行了研究，其中60例患子宫内膜炎的奶牛病例（急性病例20，慢性病例40）治愈率为80%，有效率为96.67%，明显优于氟苯尼考的治愈率73.33%、93.33%。有对硫酸头孢喹肟（1 mg/kg·d）对溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌感染的犊牛呼吸道感染的疗效进行了报道，结果显示疗效显著。有研究报道了硫酸头孢喹肟和庆大霉素对犊牛败血症的疗效，结果显示，治疗3 d后，硫酸头孢喹肟组和庆大霉素组治愈率分别为68%、51%；治疗7 d后，治愈率分别为76%、63%。

Heinritzi等进行了硫酸头孢喹肟及阿莫西林对猪败血症及毒血症治疗疗效的研究，研究结果显示硫酸头孢喹肟比阿莫西林的治疗效果更好。Rose等研究显示，硫酸头孢喹肟（2 mg/kg·d）对猪呼吸道感染的疗效及治愈率明显优于阿莫西林 7.5 mg/kg·d），恩诺沙星（2.5 mg/kg·d），治愈率分别为90.5% 、80.3% 、83.1%。Sachimmel等研究表明，硫酸头孢喹肟（1 mg/kg·d）对溶血性巴氏杆菌，多杀性巴氏杆菌引起的仔猪呼吸道感染有很好的治疗效果。刘兴金等进行硫酸头孢喹肟（1 mg/kg·d）及头孢噻呋（1 mg/kg·d）对仔猪大肠杆菌病的治疗效果比较分析研究，结果表明硫酸头孢喹肟组治愈率为60%，有效率为90%，头孢噻呋组治愈率为50%，有效率为60%。其原因可能与大肠杆菌对不同药物敏感度不同及硫酸头孢喹肟和头孢噻呋在动物体内的药动学参数差异有关。

3 药动学

3.1 药物吸收分布

牛、马、猪、狗体内硫酸头孢喹肟的药动学研究资料表明，口服硫酸头孢喹肟时吸收缓慢，生物利用度比较低；肌内注射、皮下注射及乳房灌注硫酸头孢喹肟时吸收迅速，达峰浓度高，生物利用度也较高。当在各种动物体内肌内注射、皮下注射1 mg/kg·d的硫酸头孢喹肟后，达峰浓度（Cmax）范围在2.5～3.8 μg/mL，达峰时间在0.5～2 h。硫酸头孢喹肟为有机酸（PKA在2.51～2.91），脂溶性相对较低，体内分布不是十分广泛，在注射部位、肝脏、肾脏等组织中药物浓度相对高，表观分布容积（Vd）范围在0.2 L/kg左右，其值比较低。研究表明，硫酸头孢喹肟与血浆蛋白的结合率也比较低，为5%～15%。报道显示，给哺乳期奶牛以75 mg的剂量乳房灌注给药后，硫酸头孢喹肟能够在整个乳房组织很快分布，组织浓度很高并且持续一段时间。不同动物体内的硫酸头孢喹肟的生物利用度（F）有所差异，但一般高于93.0%。

陈晓兰研究了健康牛肌肉注射硫酸头孢喹肟（1 mg/kg·d）的药代动力学特征，达峰时间为0.74 h，峰浓度为3.00 μg/mL，吸收迅速，达峰快，达峰浓度高，达峰24h内药物浓度维持在0.151 μg/mL以上，药物在体内浓度比较高，维持时间持久，可以对大部分细菌产生有效的杀菌作用。陆广富进行了对猪肌注及静注（2 mg/kg·d）硫酸头孢喹肟的药动学研究，肌注吸收半衰期1.33 h，达峰时间0.83 h，达峰浓度3.36 μg/mL，吸收比较快，Vd为0.34 L/kg，比较低，说明药物分布不广泛，24 h后平均血药浓度0.07 μg/mL，药物在体内浓度高，维持时间久，高于敏感菌的最低抑菌浓度。Thomas E等报道了干奶期的奶牛肌注1 mg/kg·d剂量的硫酸头孢喹肟后，24 h内组织浓度维持0.1～0.4 μg/mL之间，以150 mg的剂量乳房灌注，乳房中药物浓度达到MIC90的15倍左右。

3.2 药物代谢排泄

研究表明，用放射性标记的检测方法研究硫酸头孢喹肟在动物体内的代谢，发现其以原形药物形式存在。硫酸头孢喹肟在牛，马，猪，狗体内的半衰期较短，分别为1.5～3、2～2.5、1～2、1 h。陈晓兰对牛肌注硫酸头孢喹肟（1 mg/kg·bw）的药代学分析显示，半衰期为6.98 h，比其他种类动物时间长，可能与制剂，个体差异有关。陆广富对猪肌注及静注（2 mg/kg·bw）硫酸头孢喹肟的药动学研究显示，半衰期为4.92 h，头孢喹肟在猪体内消除较慢。

硫酸头孢喹肟在动物体内主要经肾脏随尿排泄。在牛体内药物24 h后排出90%，在猪体内24 h后排出83%，犊牛体内8 h后排出90%。另外，约有5%～7%的药物经肝脏随胆汁排泄，即通过肝脏分泌到胆汁中，随胆汁排入肠道内。此外，灌注给药时，药物主要随乳汁外排。

4 毒理学

口服给药方面的毒性试验表明硫酸头孢喹肟急性毒性作用小。研究表明，用硫酸头孢喹肟分别进行大鼠和小鼠经口急性毒性的研究，在实验期内均无异常表现，无临床中毒症状，未见死亡，大体剖检未见异常。大鼠和小鼠经口LD50大于5000 mg/kg·d。有研究按0、25、250、2500 mg/kg·d剂量给小鼠口服，毒性反应为剂量依赖性贫血。2500 mg/kg·d剂量组出现眼睛苍白，250 mg/kg·d和2500 mg/kg·d剂量组血尿常规检测参数有所改变，肾功能损伤有稍微上升。相关报道显示，按0、3.2、32、320 mg/kg·d剂量给狗服用，没有明显毒性作用。

腹腔注射方面的毒性试验也表明硫酸头孢喹肟急性毒性作用低。荣俊等按1149、977、830、705、600 mg/kg·d剂量给昆明种小鼠腹腔注射，结果显示600 mg/kg·d组死亡率0%，705 mg/kg·d组死亡率10%，830 mg/kg·d组死亡率50%，经计算LD50 844 mg/kg·d说明硫酸头孢喹肟毒性作用小。

腹腔注射方面的毒性试验也表明硫酸头孢喹肟慢性毒性作用小。有研究按400、200、100 mg/kg·d剂量给小鼠腹腔注射，连续给药四周，400 mg/kg·d组红细胞数和血小板数稍有下降，但不明显。血清中尿素氮、有机酐略有上升。剖解发现肾脏肾小囊略有变化。其余各组各项检查均无变化。

肌肉注射方面的实验表明硫酸头孢喹肟安全性好，有研究按2、6、10 mg/kg·d剂量给猪肌肉注射2.5%硫酸头孢喹肟注射液，连用5 d，给药后连续观察及采血检测5 d，除10 mg/kg·d组有短时疼痛反应，其余各组表现正常，各项血液指标检测无明显差异。

硫酸头孢喹肟没有致突变毒性。用中国仓鼠卵巢细胞（CHO）进行了基因致突变，试验，结果为阴性。

硫酸头孢喹肟没有潜在致畸毒性作用。研究表明，给大鼠按0、25、250、2500 mg/kg·d剂量口服硫酸头孢喹肟，兔子按0、0.1、1.0 mg/kg·d的剂量口服，均未发现硫酸头孢喹肟有潜在致畸毒性。

5 残留消除

资料显示，硫酸头孢喹肟在牛肾脏、肝脏、肌肉、脂肪、牛奶中的标准残留量MRLs分别为200、100、50、50、20 μg/kg,硫酸头孢喹肟在猪肾脏、肝脏、肌肉、脂肪、皮肤中的标准残留量MRLs分别为200、100、50、50、50 μg/kg。研究显示，牛肌肉注射硫酸头孢喹肟12 h后，肝脏，肾脏等部位检测不到原形药物。奶牛乳房灌注硫酸头孢喹肟24 h后，只有肾脏检出含量低于200 μg/kg的硫酸头孢喹肟，牛奶中硫酸头孢喹肟含量在泌乳10次后低于20 μg/kg。硫酸头孢喹肟在猪体内的残留消除研究表明，注射48h后，肾脏中硫酸头孢喹肟含量降至检测限下，肝脏，肌肉，皮肤硫酸头孢喹肟含量在72h后低于检测限。

6 临床应用

硫酸头孢喹肟在兽医临床上主要应用于巴氏杆菌、副嗜血杆菌、链球菌、大肠杆菌，放线杆菌等细菌引起的猪、牛呼吸系统感染，如支气管肺炎、猪放线杆菌性胸膜肺炎、牛猪急性乳房炎、奶牛子宫内膜炎、败血症、牛腐蹄病、母猪子宫炎—乳房炎—无乳综合症、猪渗出性皮炎、鸡大肠杆菌病、鸭传染性浆膜炎等。另外硫酸头孢喹肟也可以应用于肠道感染和泌尿系统感染的治疗中，其原因为硫酸头孢喹肟在口服过程中以原形药物形式存在，并且尿液中含量较高.

牛疾病的临床治疗推荐剂量：母牛急性乳房炎1 mg/kg·d肌肉注射，连续给药3次或在连续哺乳期内以75 mg的剂量对感染乳区乳房灌注，一天1次，连续给药3次；母牛腐蹄病，呼吸道感染1 mg/kg·d肌肉注射连续给药3～5次；犊牛败血症2 mg/kg·d肌肉注射连续给药3～5次。

曹斌等对将24头患大肠杆菌性乳房炎的奶牛分为2组，分别用硫酸头孢喹肟混悬注射剂，氨苄西林钠肌肉注射进行治疗，硫酸头孢喹肟混悬注射剂组剂量为1 mg/kg·d，连续给药三次，氨苄西林钠组剂量为15 mg/kg·d，一天2次，连续给药3 d，结果显示，14 d后，硫酸头孢喹肟混悬注射剂组治愈率83.33%，氨苄西林钠组治愈率75.00%。李辉等对104头患临床性乳房炎的奶牛随机分为2组，分别用硫酸头孢喹肟乳膏剂及青霉素链霉素进行治疗，硫酸头孢喹肟组治愈率93.68%，有效率98.95%，远优于青霉素链霉素组。吴鹏等对20例急性子宫内膜炎，40例慢性子宫内膜炎奶牛随机分为2组，分别子宫灌注硫酸头孢喹肟钠（1 mg/kg·d）和氟苯尼考子宫注入剂，硫酸头孢喹肟对急性，慢性子宫内膜炎都有效，治愈率80%，有效率90%，优于氟苯尼考子宫注入剂。有人对80头8月龄的因感染多杀性、溶血性巴氏杆菌引起呼吸系统感染的小牛以1 mg/kg·d的剂量肌肉注射，连续给药5 d，结果显示治愈率高。有研究报道了硫酸头孢喹肟（2 mg/kg·d）和庆大霉素（3 mg/kg·d）治疗犊牛败血症的疗效比较，治疗7 d后，头孢喹肟治愈率66%，庆大霉素治愈率63%。

猪疾病的临床治疗推荐剂量：母猪子宫炎-乳房炎-无乳综合症2 mg/kg·d；肌肉注射连续给药两天；猪呼吸道感染为2 mg/kg·d肌肉注射连续给药3～5 d。

岳永波等对确证为细菌性呼吸道病的猪进行了硫酸头孢喹肟的临床疗效实验。100头以上的猪平均分为4个小组：低剂量组，中剂量组，高剂量组，头孢噻呋钠，空白组。肌肉注射，剂量为低剂量组1 mg/kg·d，中剂量组2 mg/kg·d，高剂量组3 mg/kg·d，对照组7 mg/kg·d，连续给药3 d。结果显示中剂量组和对照组死亡率低，相对增重率高，能有效治疗敏感菌引起的猪呼吸道感染。有报道显示，经过硫酸头孢喹肟（2、4 mg/kg·d）和阿莫西林（7 mg/kg·d）对猪败血症毒血症的治疗效果比较，硫酸头孢喹肟作用强于阿莫西林。刘兴金等进行硫酸头孢喹肟（1 mg/kg·d，连续给药3 d）及头孢噻呋（1 mg/kg·d，连续给药3 d）对仔猪大肠杆菌病的治疗效果比较分析研究，结果表明硫酸头孢喹肟组治愈率为60%，有效率为90%，头孢噻呋组治愈率为50%，有效率为60%。

头孢喹肟作为专用于动物的第一个第四代头孢类药物，具有很广的抗菌谱，很强的抗菌活性，可以迅速吸收，具有安全，高效的特点。由于其对由耐药金葡菌等革兰氏阳性菌及一些革兰氏阴性杆菌引起的严重感染，如肺部感染、尿路感染、败血症、脑膜炎、心内膜炎、子宫内膜炎等具有显著的疗效，未来有望广泛应用于各种动物的临床治疗。