肢端肥大症发病机制的研究进展

吴明俊 尹雨婷 陈 园▲

1.新疆医科大学研究生院，新疆乌鲁木齐 830054；2.新疆维吾尔自治区人民医院内分泌科，新疆乌鲁木齐 830001

肢端肥大症是一种进展缓慢的内分泌疾病，一般起病隐匿，其病因是由于生长激素（growth hormone，GH）的分泌增加，GH刺激肝脏产生胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1），并导致其分泌增加，过度分泌的GH和IGF -1可促进全身软组织、骨和软骨增生，使患者出现典型的肢端肥大症症状和体征，还可导致呼吸、消化、心血管和糖代谢等多系统并发症。临床上约95%的患者是由分泌GH的垂体瘤引起的，少数情况下是由垂体增生、GH或促生长激素释放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）的异位分泌引起[1-2]。有关肢端肥大症的发病机制，目前研究显示与GH腺瘤中的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白α亚基（guanine nucleotide binding protein gs subunit alpha，GNAS）体细胞突变、种系突变、信号分子、转化基因、蛋白激酶的过度表达，异位GHRH分泌以及部分微小核糖核酸（microRNA，miRNA）差异表达有关。肢端肥大症发病机制还有很大一部分尚不明确，本文对现有的研究做一综述，以增加对该疾病发生机制的认识。

1 散发性肢端肥大症

约有95%的肢端肥大症患者有散发性的垂体GH腺瘤，这种腺瘤来自一种GH细胞或垂体前叶中分泌GH和催乳素（prolactin，PRL）的混合细胞[1]。散发性肢端肥大症的发生机制一般包括细胞信号转导失调和细胞周期中断。

1.1 细胞信号转导失调

分泌GH的肿瘤细胞的信号传导失调一般包括GNAS基因的体细胞突变以及信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）在GH腺瘤中的过度表达。

1.1.1 GH腺瘤中的体细胞 GNAS 突变 GH腺瘤最常见的原因是 GNAS 基因20q13.3的体细胞突变，约有40%的GH腺瘤由GNAS 基因的体细胞突变引起[3]。上述突变导致第201位精氨酸（Arg201）和第227位谷氨酰胺（Gln227）被替换，从而使鸟苷酸结合蛋白α（guanine nucleotide binding protein alpha subunit，Gsα）亚基构成型活性突变[4]。GNAS基因突变可以抑制三磷酸鸟苷酶（guanosine triphosphate ase，GTPase）的活性，导致环磷酸腺苷（cathelicidin antimicrobial peptide，cAMP）的累积和GH的过度合成[5]。

大多数研究表明GNAS突变与致密颗粒GH腺瘤相关，且对于第一代生长抑素类似物（somatostatin analogs，SSA）的疗效更高[6]。

1.1.2 STAT3 STAT3是STAT家族的一员，也是另一种与GH分泌过多有关的信号分子，STAT3和GH的表达在GH腺瘤组织阵列中是一致的[7]。Zhou等[8]检测到在人GH腺瘤中STAT3的表达增强，但在非分泌性垂体瘤中却没有观察到。STAT3特异性地结合GH启动子并诱导转录，其在GH3细胞中的稳定表达使内源性GH分泌增加。有研究证明，抑制STAT3的活性可以阻止GH腺瘤异种移植瘤的生长，并抑制人GH腺瘤来源的培养细胞的GH分泌，提示这可能是GH腺瘤的治疗靶点[8]。

1.2 细胞周期中断

除信号转导失调外，分泌GH的垂体腺瘤细胞的特征通常是非整倍体、脱氧核糖核酸（deoxyribo nucleic acid，DNA）损伤和细胞周期中断，包括细胞周期过早停止[9]。关于影响细胞周期的因素，目前研究较为深入的包括过量表达的垂体肿瘤转化基因（pituitary tumor transforming gene，PTTG）和细胞周期蛋白依赖性激酶4 （cyclin dependent kinases4，CDK4）。

1.2.1 PTTG PTTG是一种多功能蛋白，主要参与细胞周期调控、DNA损伤和修复机制、直接转录活性、器官发育和代谢等，其致瘤机制涉及细胞转化、非整倍体、细胞凋亡、致瘤微环境反馈[10]。其中，垂体肿瘤转化基因-1（pituitary tumor transforming gene，PTTG1）在多种内分泌相关肿瘤中存在过度表达的现象，特别是在垂体、甲状腺、乳腺、卵巢和子宫肿瘤中。PTTG1的过度表达会使细胞周期中G2/M（second gap/metaphase）检查点的监测发生失调，进而引起细胞周期中断[11-12]，导致染色体不稳定和非整倍体的情况出现[10]。

1.2.2 CDK4 细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinases，CDK）是一个参与调节哺乳动物细胞分裂周期的蛋白激酶家族，其受到CDK抑制剂（cyclin-dependent kinases inhibitor，CKI）的限制[13]。细胞周期受CKI的负调控，其中包括Cip/Kip 和INK4（cyclin-dependent kinase 4）家族[14]。CDK的过度表达和 p21Cip1/p27Kip1的缺失与肢端肥大症的不良预后有关，目前研究认为CDK家族中主要是CDK4参与了肢端肥大症的发生，CDK4控制着关键的细胞周期位点和转录事件[15]。

Chen等[15]研究发现与高细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（cyclin-dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）的患者相比，低CDKN2A 患者的垂体腺瘤体积更大，侵袭性更高，这提示腺瘤体积及其侵袭性可能与CDK呈正相关性。

2 异位GHRH分泌引起的肢端肥大症

异位肢端肥大症最常见的原因是神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）分泌GHRH引起，其占所有肢端肥大症患者的比例＜1%，异位肢端肥大症在女性中更为常见[16]。NET最常起源于肺和胰腺， NET导致垂体增生和GH 分泌过多，患者继而出现肢端肥大症相关症状，由于异位肢端肥大症与垂体源性肢端肥大症的主要症状无区别，因此临床上通常较难做出诊断[16]。异位肢端肥大症的罕见使其诊断复杂化，并可能由此导致不必要的手术。虽然GHRH的测定可以帮助鉴别诊断，但在肢端肥大症的诊断中并未对GHRH进行常规评估。

3 家族性肢端肥大症

约40%的GH腺瘤由GNAS基因的体细胞突变引起。此外，还有部分可以用罕见的种系突变来解释[17]，这部分种系突变则表现为家族性肢端肥大症，但目前几乎50%的GH腺瘤病因机制仍不清楚[18]。GH腺瘤种系突变发生在几个已知基因以及目前未知基因的家族病例中[18]。

3.1 家族性孤立性垂体腺瘤（familial isolated pituitary adenoma，FIPA）

FIPA是家族性肢端肥大症的最常见原因，其被定义为存在两个或多个家族成员在没有已知遗传原因的情况下表现出垂体腺瘤。尽管这种情况的患病率很小，但迄今为止已经确定了500多个家庭[19]。约有35%的FIPA患者表现为GH腺瘤，其中大多数垂体腺瘤比散发性垂体腺瘤发展早5～20年，且这类患者的腺瘤体积往往较大，侵袭性较强[20]。

3.2 芳烃受体相互作用蛋白（aromatic hydrocarbon receptor interacting protein ，AIP）

AIP突变存在于15%～20%的FIPA患者和40%～50%的家族性肢端肥大症中。与AIP阴性的家族性肢端肥大症和散发性肢端肥大症比较，AIP阳性的GH分泌型腺瘤表现得更早[21-22]。AIP阳性肢端肥大症患者的垂体腺瘤体积往往更大，且常侵袭到鞍外、卒中的发生率也较高，这在儿童患者中往往更为典型[21-22]。

在散发性的垂体腺瘤病例中，AIP的体细胞突变率为4%，迄今为止，还没有关于散发性病例中种系突变的报道[23]。AIP是一种与PDE4A5一种cAMP降解酶连锁的辅助伴侣蛋白，其减少了对PDE4A5的抑制，从而增加细胞内cAMP水平，导致GH自主分泌和垂体腺瘤的发生[24]。

3.3 X连锁巨人症（X-linked acrogigantism，X-LAG）

X-LAG的发病机制是由于胚胎或体细胞中Xq26.3区域的微复制，导致G蛋白偶联受体101抗体（G protein-coupled receptor 101，GRP101）基因的过度表达。GRP101蛋白的过度表达诱导G蛋白的构成型激活，并通过蛋白激酶A和蛋白激酶C过度产生cAMP 来刺激GH释放[25-26]。

X-LAG患者的垂体病理学从大腺瘤到垂体增生不等。与AIP突变的患者相比，该类患者大多数发生GH/PRL混合性大腺瘤，且局部侵袭倾向和垂体卒中的风险也较低，超过85%的X-LAG患者伴有高泌乳素血症[27]。

3.4 多发性内分泌肿瘤1型（Menin 1，MEN1）

1997年首次报道了位于染色体11q13上的MEN1基因失活突变，MEN1基因由10个外显子组成，编码由610个氨基酸组成的蛋白质—Menin[28]。大多数致病性种系MEN1变异是移码突变（42%），其次是无义突变（14%）、错义突变、剪接点突变和大片段缺失[29-30]。Menin是组蛋白甲基转移酶复合体的一员，被认为参与了CDK的表达调控，从而影响细胞周期。因此，与Menin突变相关的肿瘤被认为是细胞周期异常的结果，尽管具体机制尚不清楚[31-32]。

3.5 多发性骨纤维发育不良伴性早熟综合征（McCune-Albright syndrome，MAS）

McCune-Albright综合征于1937年被首次描述，是一个用于描述纤维性骨发育不良、性早熟和咖啡牛奶斑三联症状的术语。MAS的患病率估计在1/100 000～1/1000 000[33]。

MAS通常伴有内分泌异常，包括巨人症/肢端肥大症、甲状腺异常、结节性肾上腺增生和甲状旁腺功能亢进症[33]。MAS中的GH腺瘤是由GNAS基因中的体细胞嵌合体功能获得性突变引起的[33]。GNAS基因的功能获得性突变，影响密码子Arg201和Gln227，导致一个结构性激活的cAMP通路，使得持续的GH高分泌和细胞增殖[34]。

4 肢端肥大症中的微小核糖核酸（microRNA，miRNA）

miRNA是21～25个核苷酸长度的单链RNA分子，参与真核生物中基因表达的转录后调控。miRNA一直是肢端肥大症的主要研究领域，由分泌GH的垂体腺瘤引起的肢端肥大症可能与不同表达的miRNAs有关，这些miRNA可能影响肿瘤的增殖、侵袭、大小和对第一代生长抑素受体配体的反应[35]。

Henriques等[35]将不同miRNA在GH垂体腺瘤中的表达情况进行了整理。如前所述，PTTG1 在分泌GH的垂体腺瘤中过度表达，而两个靶向调控PTTG1的miRNAs（miR-126和miR-381）在GH垂体腺瘤中表现为下调，因此miR-126和miR-381被认为在GH腺瘤中充当肿瘤抑制因子的作用。而miR-338-3p、miR-128、miR-525-5p等miRNAs在垂体腺瘤中则表现出上调的现象[36]。

5 总结与展望

肢端肥大症的发生机制目前尚不完全明确。约95%的肢端肥大症由GH垂体腺瘤引起，在这部分腺瘤中，40%是由于GNAS基因的体细胞突变；此外，还有部分腺瘤可以用罕见的种系突变来解释，这些由种系突变导致的肢端肥大症称为家族性肢端肥大症；然而几乎50%的GH腺瘤病因机制目前仍不清楚[18]。除此之外，异位GHRH分泌也参与肢端肥大症的发生中，尽管由于异位GHRH分泌导致的肢端肥大症所占比例不到 1%。另外，一些信号分子、转化基因、蛋白激酶以及部分miRNA也被发现在肢端肥大症的发生中扮演着重要的角色。

综上，肢端肥大症发病机制是复杂的，目前对于其发病机制还有很多值得探讨的地方，对其发病机制的研究将给以后的治疗带来新启示。