卡度尼利单抗单药及联合化疗治疗复发性宫颈癌一例

石蕊，冯淑娴，马薇，张宗翠

卡度尼利单抗是一种以程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）和细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）为靶向分子的双特异性抗体，2022 年中国首次批准用于治疗铂类化疗后或之后进展的复发或转移性宫颈癌。此外，卡度尼利单抗也在其他肿瘤中广泛开展临床试验，如胃癌[1]、食管癌[1]和肝细胞癌[2]等。本文报告1 例复发性宫颈癌的患者，经化疗、放疗、免疫治疗等不同方案后使用卡度尼利单抗单药及联合化疗治疗，获得近10 个月的无进展生存期，以期为复发性宫颈癌的治疗提供一定的参考方案。

1 病例报告

患者 女，58 岁，因宫颈癌术后10 年余，间断阴道流液、出血4 年,于2021 年9 月15 日就诊于中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院（我院）妇科。2011 年患者因宫颈癌ⅠB期于外院行广泛全子宫切除+盆腔淋巴结清扫术，手术后开始放化疗联合治疗[先后共6 个周期多西他赛+顺铂（TP）方案化疗+23 次放疗]，期间无特殊不适。2018—2020 年出现阴道间断性流液、出血，阴道残端组织活检示宫颈癌复发，继续予化放疗联合治疗（先后共12 个周期TP 方案化疗+25 次放疗），上述症状加重，另出现阴道流脓液、尿液及稀便等症状，诊断为直肠阴道瘘、膀胱阴道瘘，于2021 年6 月在我院行乙状结肠造瘘术+回肠代膀胱术。术后仍间断性阴道流液、出血，对症治疗后效果不佳。2021 年9 月患者阴道有大量血性、脓性物及坏死组织流出，会阴部及大腿根部肿痛明显，无法行走，导致生活不能自理，伴高热，遂就诊于我院妇科。

入院查体：体温38.9 ℃，会阴及大腿根部皮肤肿胀明显、僵硬，局部皮温升高，压痛，阴道通畅，触血（+），距处女膜1 cm 以上无正常黏膜组织，伴有大量血性、脓性物及坏死组织流出，有异味，无法行双合诊检查。盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示（见图1）：盆腔内、盆壁、盆底肌及会阴广泛渗出性改变，腹膜后、双侧腹股沟区可见小淋巴结影。肿瘤组织行程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）检验，PD-L1 联合阳性评分（combined positive score，CPS）1 分。2021 年10 月26 日开始予以帕博丽珠单抗（200 mg，静脉滴注，每3 周给药1 次，为一个周期）免疫治疗，至2022 年8 月26 日完成了10 个周期免疫治疗，一般情况较2021 年有明显好转，但盆腔MRI 示（见图2）：盆腔内新生病灶（考虑转移瘤的可能）。

图1 入院盆腔MRI 图

图2 完成10 个周期免疫治疗后盆腔MRI 图

与患者及家属充分沟通后，2022 年9 月27 日开始予以卡度尼利单抗（375 mg，静脉滴注，每3 周给药1 次，为一个周期）免疫治疗，给药后密切关注不良反应，用药2 d 后患者出现全身皮肤瘙痒，躯干、双足出现少量红斑，均可自行缓解。复查血常规示轻度骨髓抑制，无其他明显不良反应。单药治疗3 个周期后，为巩固前期免疫治疗，2023 年3 月3 日开始予以卡度尼利单抗375 mg+注射用紫杉醇（白蛋白结合型）350 mg 联合治疗（静脉滴注，每3 周给药1 次，为一个周期），每个周期给药2 d 后患者出现全身骨痛，皮肤瘙痒较单药给药时加重，躯干、双足红斑较前明显增多，转氨酶轻度升高，轻度骨髓抑制。给予鲁米松软膏及氯雷他定片对症治疗，皮疹有所缓解；给予复方甘草酸苷保肝治疗；另给予注射用重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（recombinant human granulocytemacrophagecolony-stimulatingfactor，rhGM-CSF）升白细胞治疗；骨痛症状1 周左右可自行缓解。2023 年7 月，患者使用卡度尼利单抗+注射用紫杉醇（白蛋白结合型）已治疗6 个周期。查体：阴道少量渗液，色淡黄，无异味，阴道下段黏膜生长至3 cm，顶端缺如，耻骨联合上、阴阜及大阴唇硬性肿胀消退，一般情况良好，行走自如，生活可自理。定期复查盆腔MRI 示（见图3）：盆腔内新生病灶较前明显缩小，肿瘤暂无复发迹象，继续予卡度尼利单抗375 mg+注射用紫杉醇（白蛋白结合型）350 mg 联合治疗维持治疗。

图3 复查时盆腔MRI 图

2 讨论

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，严重影响女性健康。传统的治疗包括手术、放化疗等，但其存在治疗创伤面积大、术后并发症多、不良反应多等问题，且大部分患者确诊时已处于晚期，所以即使在发达国家，宫颈癌仍是一个重要的公共卫生问题[3]。近年来，免疫治疗取得了实质性的进展，该疗法依赖于免疫系统的识别、杀死肿瘤细胞的能力，已有研究表明免疫治疗在宫颈癌中能诱导强烈的免疫反应，可以更有效、更特异性地作用于癌细胞[4]。尤其是免疫检查点抑制剂的应用，在部分妇科恶性肿瘤（如宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌）中显示出了一定的效果。

PD-1 和CTLA-4 是免疫检查点抑制剂常见的靶向分子。PD-1 的配体是PD-L1，属于B7 家族成员，表达在肿瘤细胞表面，PD-1/PD-L1 信号通路的激活阻碍肿瘤特异性T 细胞的活化，使机体抗肿瘤免疫应答受到抑制，机体的免疫监视和杀伤对肿瘤组织失效[5]。CTLA-4 是一种跨膜蛋白质，其配体是CD80（B7-1）和CD86（B7-2），此信号通路激活后会限制、减弱和终止激活的T 细胞反应，使机体抗肿瘤免疫应答受到抑制。

有研究表明，帕博丽珠单抗是一种单克隆抗体，可阻断PD-1 和PD-L1 间的结合，使PD-1 通路介导的免疫抑制受阻，从而发挥肿瘤免疫作用[6]。多项临床研究中表现出宫颈癌患者的生存期显著延长，例如在一项KEYNOTE-158Ⅱ期研究中，共纳入98例复发转移性宫颈癌患者，显示出较好的疗效，提示帕博丽珠单抗在复发或转移性宫颈癌中有持久的抗肿瘤活性和可控的安全性[7]。2018 年6 月，美国食品药品监督管理局批准帕博丽珠单抗用于治疗化疗期间或化疗后疾病进展的PD-L1 CPS≥1 分的转移性或复发宫颈癌患者。本例宫颈癌患者前期采用的治疗方式为手术+放化疗（先后共18 个周期TP 方案的化疗和48 次放疗），仍出现了转移，且转移后合并严重的阴道炎和盆腔感染，针对多线治疗后不断进展的病情，笔者团队参考上述对帕博丽珠单抗的研究报道，对本例患者予帕博丽珠单抗（200 mg，静脉滴注，每3 周给药1 次，为一个周期）免疫治疗，一般情况较2021 年有明显好转，治疗10 个周期后，盆腔MRI 示盆腔内新生病灶（考虑转移瘤可能）。

卡度尼利单抗为双抗药物，即靶向PD-1 和CTLA-4 的双特异性抗体，可阻断PD-1 和CTLA-4与其配体PD-L1 和B7-1/B7-2 的相互作用，从而阻断PD-1 和CTLA-4 介导的信号通路，发挥抗肿瘤作用，2022 年6 月在中国获得首个批准，用于治疗铂类化疗后复发或转移性宫颈癌。AK104-201Ⅱ期临床研究[8]评价了卡度尼利单抗的抗肿瘤活性，纳入100 例患者行疗效分析，客观缓解率（overall response rate，ORR）为33.0%；64 例PD-L1 阳性患者的ORR为43.8%，PD-L1 阴性患者的ORR 为16.7%。该研究表明无论PD-L1 表达与否，卡度尼利单抗单药治疗复发或转移性宫颈癌均有效。基于此，自2022 年9月27 日开始，对本例患者予卡度尼利单抗（375 mg，静脉滴注，每3 周给药1 次，为一个周期）免疫治疗。与免疫检查点抑制剂单独治疗相比，卡度尼利单抗与其他药物联合治疗在复发或转移性宫颈癌的一线研究中也取得重要疗效，推荐卡度尼利单抗联合化疗用于复发或转移性宫颈癌患者的一线治疗，结合相关研究数据及患者目前耐受情况，对本例患者行3 个周期单药治疗后，为巩固前期免疫治疗效果，于2023 年3 月3 日开始予以卡度尼利单抗375 mg+注射用紫杉醇（白蛋白结合型）350 mg 联合治疗（静脉滴注，每3 周给药1 次，为一个周期）。

使用卡度尼利单抗单药及联合化疗治疗后，本例患者获得了良好的无进展生存期。同时还观察到治疗相关不良事件，主要包括皮疹、血小板减少、贫血、白细胞减少、肝功能障碍和骨痛，但通过伴随用药和持续监测发现这些症状是可控的。因此，本例患者无论使用卡度尼利单抗单药治疗及联合紫杉醇化疗都是一次成功的临床治疗。但本例患者使用卡度尼利单抗治疗前只进行了PD-L1 基因检测，未行CTLA-4 基因检测，因此未来期待关于PD-1 和CTLA-4 的更多临床研究，以提供更有价值的数据指导卡度尼利单抗的应用。