心率变异性和脑钠肽对糖尿病肾病的交互作用研究

严颖 汪禹 陆炜

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是慢性高血糖所致的肾脏损害，可导致终末期肾病，并成为糖尿病不良病情转归的重要诱因[1]。目前普遍认为DKD 发病与病情进展机制复杂。随着DKD 病情加重，患者心率变异性异常率逐渐升高。心率变异性异常被认为是患者病情快速进展的危险因素，且与肾功能预后有关[2]。脑钠肽可利尿、调节血压和血容量平衡，既往被视为心力衰竭的标志物。近年来研究表明，脑钠肽还与肾功能有关[3-4]。本研究旨在探讨心率变异性、脑钠肽对DKD 的交互作用，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2016 年1 月至2021 年10 月浙江中医药大学附属杭州市中医院收治的2 型糖尿病患者105 例，男52 例，女53 例，年龄54～83（68.07±4.73）岁。根据DKD 发生情况分为DKD 患者（观察组）32 例及非DKD 患者（对照组）73 例。两组患者性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）等一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。纳入标准：2 型糖尿病患者诊断参考《中国2 型糖尿病防治指南（2013 年版）》[5]；DKD 诊断参考《糖尿病肾病多学科诊治与管理专家共识》[6]；检查依从性良好并承诺可配合研究。排除标准：原发性肾损害；其他病因导致的肾损害；先天性心脏病；血液系统疾病；伴有糖尿病急性并发症，如高渗性糖尿病昏迷、糖尿病酮症酸中毒等；急性感染类疾病。本研究经本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：2021KY030），患者或家属均知情同意。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 心率变异性相关指标检测 两组患者入院当日起禁咖啡、茶、酒、烟，停用影响神经系统与心率的药物，入院第2 天常规佩戴美国GE 公司MARS 型24 h 动态心电图设备，测定时间为当日8：00 至次日8：00。采用时域与频域分析法对心率变异性进行分析，记录并比较相邻RR 间期之差的均方根值（root mean square differences of successive RR intervals，rMSSD）、正常间隔到正常间隔的标准差（standard deviation of all normal to normal intervals，SDNN）、相邻RR 间期相差＞50 ms 的数量占总心搏数的百分比（the percent of adjacent RR intervals with a difference greater than 50 ms，PNN50）、低频与高频的比值。

1.2.2 血清脑钠肽、血肌酐及尿白蛋白水平检测两组患者于入院时采集空腹静脉血5 mL，2 h 内以3 000 r/min、15 cm 半径离心10 min。采用德国罗氏公司的Cobas e601 型电化学发光仪以电化学发光法检测血清脑钠肽水平，采用日本Olympus 公司5400 型全自动生化分析仪、碱性苦味酸终点比色法检测血肌酐水平，计算估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）；留取两组患者入院第2 天24 h 尿标本，采用日本Olympus 公司5400 型全自动生化分析仪以双缩脲法检测尿白蛋白水平。

1.2.3 Mogensen 分期评估 两组患者在就诊时按照Mogensen 分期进行评估，Ⅰ期为肾小球高滤过期，尿白蛋白排出率＜30 mg/24 h 或＜20 μg/min，eGFR 升高，无病理组织学损害；Ⅱ期为正常白蛋白尿期，eGFR 正常或增高，病理显示肾小球毛细血管基底膜增厚，系膜基质增加；Ⅲ期为早期DKD，尿白蛋白排出率20～200 μg/min 或30～300 mg/24 h，eGFR 下降或接近正常，病理显示肾小球毛细血管基底膜增厚，系膜基质增加明显，开始出现肾小球结带型和弥漫型病变及小动脉剥离样变；Ⅳ期为DKD，尿白蛋白排出率＞0.5 g/24 h 或＞200 μg/min，eGFR 下降[6]。

1.2.4 亚组Mogensen 分期比较 将观察组患者分为心率变异性正常亚组与心率变异性异常亚组。不同心率变异性的评估定义为如下指标任一异常：24 h时域分析的rMSSD＞15 ms 为异常，SDNN＞50 ms为异常，PNN50＞0.75%为异常，24 h 频域分析的低频参考范围为0.04～0.15 Hz，高频参考范围为0.15～0.40 Hz。另根据脑钠肽水平，将观察组患者分为脑钠肽正常亚组（＜350 pg/mL）与脑钠肽异常亚组（≥350 pg/mL）。比较心率变异性正常亚组与心率变异性异常亚组、脑钠肽正常亚组与脑钠肽异常亚组的Mogensen 分期比例。

1.3 统计学处理 采用SPSS 24.0 统计软件，计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t 检验，方差不齐时采用t'检验。计数资料组间比较采用χ2检验，等级资料组间比较采用Ridit 分析。采用多因素logistic 回归分析糖尿病患者发生DKD 的影响因素。使用交互作用系数γ 分析心率变异性与脑钠肽对DKD 的交互作用及其作用类型，γ=βeg/βe，βeg表示交互作用的回归系数，βe表示单独因素的回归系数，当γ＞1、＜1、=1 分别表示正向、负向交互作用及无交互作用，当交互作用OR 值大于两单独因素OR值的乘积时为超相乘模型，小于两单独因素OR 值的乘积时为次相乘模型，等于两单独因素OR 值的乘积减1 则为相加模型。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者心率变异性、血清脑钠肽、血肌酐、eGFR 及尿白蛋白水平比较 观察组rMSSD、SDNN、PNN50、低频/高频低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。观察组脑钠肽、血肌酐、尿白蛋白水平均高于对照组，eGFR 低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者心率变异性、血清脑钠肽、血肌酐及尿白蛋白水平比较

2.2 两组患者Mogensen 分期比较 观察组Mogensen 分期优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者Mogensen 分期比较

2.3 心率变异性异常亚组与心率变异性正常亚组的Mogensen 分期比较 心率变异性异常亚组患者Mogensen 分期优于心率变异性正常亚组患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 心率变异性异常亚组与心率变异性正常亚组的Mogensen 分期比较[n（%）]

2.4 脑钠肽异常亚组与脑钠肽正常亚组的Mogensen 分期比较 脑钠肽异常亚组者Mogensen 分期优于脑钠肽正常亚组患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 脑钠肽异常亚组与脑钠肽正常亚组的Mogensen分期比较[例（%）]

2.5 DKD 影响因素的logistic 回归分析 将DKD作为因变量，将血肌酐、尿白蛋白水平、eGFR、心率变异性指标与脑钠肽作为自变量进行logistic 回归分析，结果显示，rMSSD、SDNN、PNN50、低频/高频、脑钠肽仍是DKD 的影响因素（均P＜0.05），见表6。

表6 DKD 影响因素的logistic 回归分析

2.6 心率变异性、脑钠肽对DKD 的交互作用分析交互作用系数γ 为1.632，提示心率变异性与脑钠肽异常在DKD 中呈正向交互作用，同时交互作用OR 值145.750＞脑钠肽的OR 值（6.625）×心率变异性的OR 值（19.875），说明心率变异性与脑钠肽异常对DKD 的交互作用符合超相乘模型，见表7。

表7 心率变异性、脑钠肽对DKD 的交互作用分析

3 讨论

心脏自主神经病变作为糖尿病一种常见并发症，在病程＞10 年患者中发生率高达73%，是糖尿病患者发生心肌功能障碍、心律异常、猝死的独立危险因素[7]，但对DKD 的影响尚不明确。

心率变异性可无创、量化评价糖尿病患者心脏自主神经病变。在高血压患者中，心率变异性降低与尿白蛋白和肌酐比值增加相关，参与了肾损害的发生[8]。与之不同的是，本研究研究对象为糖尿病患者，结果显示观察组rMSSD、SDNN、PNN50、低频/高频低于对照组，且多因素logistic 回归分析发现，校正了血肌酐、尿白蛋白、eGFR 后，rMSSD、SDNN、PNN50、低频/高频仍是DKD 的相关影响因素。同时心率变异性异常亚组患者Mogensen 分期优于心率变异性正常亚组患者，差异有统计学意义，再次证实心率变异性在DKD 中所起的作用。周小海等[9]报道，2 型糖尿病患者心率变异性参数减低可增加白蛋白尿风险，导致尿白蛋白和肌酐比值增加，与本研究结果相似。一方面rMSSD、SDNN 等心率变异性参数可反映糖尿病患者交感、副交感神经调控心血管的动态平衡状态，故心率变异性降低可改变血压昼夜规律，引起夜间血压降低减少，导致肾脏负荷增加，诱发肾损害；另一方面肾脏直接受交感神经末梢支配，交感神经激活能通过影响溶质、液体吸收及血管紧张素等途径改变肾脏微血管功能，从而参与肾损害发生[10-11]。

脑钠肽来源于心室肌细胞，在心室负荷、室壁张力改变时合成与分泌[12-13]。本研究显示，观察组脑钠肽高于对照组，且脑钠肽异常亚组患者Mogensen 分期优于脑钠肽正常亚组患者，差异有统计学意义，提示脑钠肽与DKD 有关。高琳等[14]研究显示，糖尿病患者中，临床白蛋白尿组脑钠肽高于微量白蛋白尿组和正常白蛋白尿组，微量白蛋白尿组脑钠肽比正常白蛋白尿组升高，提示脑钠肽与糖尿病患者肾损害程度有关，本研究观点与之一致。机制方面，脑钠肽与糖尿病肾损害具有因和果的双重作用。首先脑钠肽升高可引起肾脏毛细血管对白蛋白通透性与肾小球滤过压增加，损害肾脏，并能作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抑制醛固酮分泌，减少钠重吸收，介导肾小球硬化损伤；同时由于DKD 患者肾损害，肾脏脑钠肽受体减少，使脑钠肽升高[15-16]。

多项研究表明，心脏疾病患者脑钠肽与心率变异性有关，两者可协同影响患者病情与预后[17-18]。本研究发现，心率变异性与脑钠肽异常在DKD 中呈正向交互作用，心率变异性与脑钠肽异常对DKD 的交互作用符合超相乘模型，即心率变异性对DKD 的相关因素脑钠肽异常的效应具有增强作用，这可为临床深入了解DKD 发病机制与防治DKD 提供参考。对单纯糖尿病患者，定期监测其心率变异性和脑钠肽，发现异常时及时从生活方式干预、健康宣教、药物等多途径进行纠正，能够预防DKD 的发生；对已经发生肾损害的糖尿病患者，应兼顾心率变异性与脑钠肽的双重干预，以最大程度降低两者对肾损害不良影响，促进预后改善。值得注意的是，本研究因数据分析需要，列出了心率变异性时域和频域指标的参考值，但心率变异性受到诸如性别、年龄及环境等因素的影响，因此本研究要求检查前夜及当日禁咖啡、茶、酒、烟，正常生理活动，停用影响神经系统与心率的药物，且两组性别、年龄等一般资料均衡可比，在一定程度上保证了数据的准确性，但仍无法完全规避可能产生的数据偏倚，有待后续完善设计与质控方法后，进一步进行验证与分析。

综上所述，心率变异性与脑钠肽异常在糖尿病患者肾损害中呈正向交互作用，交感神经异常激活对糖尿病肾损害的相关因素脑钠肽异常的效应具有增强作用，重视糖尿病患者心率变异性、脑钠肽监测与干预对防治DKD 具有重要意义。