基于Markov 模型的纳武利尤单抗治疗晚期/复发性食管鳞状细胞癌药物经济学研究*

黎 风，何 梅，李茂玉

（1. 川北医学院附属医院，四川 南充 637000； 2. 四川省遂宁市中心医院，四川 遂宁 629000）

食管癌的发病率和死亡率均较高，2018 年流行病学数据显示，我国食管癌发病率和死亡率在恶性肿瘤中分别居第5 位和第4 位［1-2］。我国早期食管癌内镜筛查率低，确诊病例多为晚期，总体5 年生存率低于20%［3］。鳞状细胞癌是食管癌的主要病理类型［4］，其晚期患者的治疗选择十分有限，一般以化学药物治疗（简称化疗）为主。对于不能切除肿瘤病灶的晚期、复发性食管鳞状细胞癌，氟嘧啶联合铂类的双重化疗作为一线化疗方案有一定获益。但目前多西他赛或紫杉醇用于既往接受过一线化疗的晚期食管癌的有效性尚不明确，患者长期生存率低，且易导致血液、胃肠道和神经系统等的毒性，进一步降低患者的生存质量。ATTRACTION-3试验［5］证实，纳武利尤单抗可延长晚期食管癌患者的中位生存时间，降低死亡风险、改善生活质量。美国食品和药物管理局（FDA）也已批准其用于先前接受氟嘧啶和铂类化疗后病情进展的不可切除、晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌的治疗。但纳武利尤单抗价格昂贵，给患者家庭及社会带来了极大的经济负担，且其在我国治疗晚期/复发性食管癌的经济获益尚不明晰。本研究旨在从我国医疗保障系统的角度比较纳武利尤单抗用于晚期/复发性食管鳞状细胞癌二线治疗时与化疗的成本- 效用，以为临床提供合理用药依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源

基于ATTRACTION - 3 试验数据，纳入419 例年龄≥20 岁、预期寿命≥3 年，且既往接受过氟嘧啶和含铂药物联合疗法治疗的、难治或不可耐受的晚期（不可切除）或复发性食管鳞状细胞癌患者，按例数1∶1 随机分为纳武利尤单抗组和常规化疗组。前者予纳武利尤单抗240 mg，每2 周静脉给药1 次（以6 周为1 个治疗周期）；后者予紫杉醇100 mg/ m2，每周静脉给药1 次，连续给药6 周，休息1 周（以7 周为1 个治疗周期），或多西他赛75 mg/m2，每3周静脉给药1次（以3周为1个治疗周期），直到病情进展或不能耐受。

1.2 模型结构

采用TreeAge Pro 2018 软件构建Markov 模型。该模型包含无进展生存（PFS）、进展生存（PS）和死亡3 个状态，假设所有入组患者初始均处于PFS 状态，详见图1。为便于疗效评估和计算，将模型的循环周期设为1 个月，模拟总时长设为10 年。模型中的主要结果以总成本、质量调整生命年（QALY）和增量-成本效用比来衡量，并以3%的贴现率对成本和健康效用值同时进行贴现；以3 倍人均国内生产总值（GDP，采用国家统计局2021 年发布的80 976 元）为支付意愿阈值（WTP）［6］，即242 928元。

图1 Markov模型结构Fig.1 Structure of Markov model

1.3 转移概率

采用GetData Graph Digitizer 软件提取Kaplan -Meier曲线中总生存（OS）期和PFS期的时间点和相应的生存概率，然后用R 软件拟合常见参数生存模型（包括Weibull分布、指数分布、Log-Logistic 分布和Log-normal分布），结合赤池信息准则（AIC）和贝叶斯信息准则（BIC）检验模型的拟合优度［7］。结果发现Weibull分布的拟合优度最好，故以其拟合生存曲线，参数见表1（其中，95%CI为95%置信区间），曲线见图2。用公式tp（tu）=1-exp［λ（t）γ-λ（t+1）γ］（其中，t为循环周期）计算各状态间的转移概率［8］，结果见表2。

表1 PFS曲线和OS曲线Weibull分布模拟参数Tab.1 Weibull parameters of the model simulated for progression -free - survival（PFS）and overall survival（OS）curves

表2 各状态之间的转移概率Tab.2 Transition probability among different states

图2 拟合曲线A.OS B.PFSFig.2 Fitting curves

1.4 成本-效用值

从我国医疗保障的角度出发，仅计算直接医疗成本，包括药品费用、主要不良反应（ADR）治疗费用、PFS期患者的随访费用和支持治疗费用。给药剂量，假设患者的基线体质量为65 kg，体表面积为1.72 m2，以此计算［9］；从ATTRACTION - 3 试验中获取ADR（仅计算发生率≥1%且严重程度≥3 级的）发生率［10］；纳武利尤单抗的价格采用其在我国上市的价格［分别为单支4 587元（40 mg）和9 250元（100 mg）］，多西他赛和紫杉醇的价格按照药品的价格和市场占有率计算获得，每1 mg 分别为4 822 元［11］和26.56 元［12］；晚期/复发性食管鳞状细胞癌PFS 状态、PS 状态和死亡状态的效用值分别为0.80，0.41，0。详见表3。

表3 参数的基本情况、范围和分布假设Tab.3 Basic information，range and distribution assumptions of parameters

1.5 敏感性分析

通过单因素和概率敏感性分析检验模型的稳定性。采用单因素敏感性分析［将参数在合理范围内成本、效用值、发生率变化范围为±20%，贴现率的变化范围为0～8%［17］）的独立变化］探讨各参数对模型的潜在影响，结果用龙卷风图呈现。采用概率敏感性分析评估模型参数（Beta 分布用于分析效用值和ADR 发生率，对数正态分布用于分析成本）的不确定性，结果用成本-效用可接受曲线呈现。

2 结果

成本- 效用分析结果见表4。可知，纳武利尤单抗相比常规化疗的增量成本- 效用比远超预设WTP。单因素敏感性分析结果显示，纳武利尤单抗的价格是对结果增量成本- 效用比值影响最大的变量，详见图3。但各参数在规定的范围内波动时，其增量成本- 效用比值始终大于WTP。概率敏感性分析结果显示，当WTP为242 928 元和1 419 120 元时，纳武利尤单抗具有成本-效用的概率分别为0.060，0.503。成本-效果可接受曲线详见图4。

表4 成本-效用分析结果Tab.4 Results of cost - effectiveness analysis

图3 单因素敏感性分析龙卷风图Fig.3 Tornado diagram of one - way sensitivity analysis

图4 成本-效果可接受曲线Fig.4 Cost - effectiveness acceptability curves

3 讨论

对于本研究中纳入的食管鳞状细胞癌患者，与常规化疗方案相比，纳武利尤单抗方案虽能获得更多效益，但成本更高，增量成本-效用比值大于3倍WTP，从我国医疗保障角度来看，不具有成本-效用优势。

单因素敏感性分析结果显示，影响模型运行结果的主要因素是纳武利尤单抗的价格，但在各参数规定的变化范围内，增量成本-效用比值始终远大于WTP，验证了本研究模型的稳定性。考虑到药品集中带量采购、国家医保谈判等相关药品政策的实施，可使药品价格降幅> 50%，可能使纳武利尤单抗在降价后具有经济学优势。进一步分析发现，当纳武利尤单抗的周期治疗费用为21 850.74 元（即纳武利尤单抗的价格降幅>41.2%）时，才可能具有成本-效用优势，具备经济性的概率为0.487。

概率敏感性分析显示，基于本研究中预设的WTP，纳武利尤单抗不具成本-效用；当WTP>1 419 120 元时，纳武利尤单抗与化疗相比更具成本效用。虽然我国经济发展不平衡，各省（自治区、直辖市）的人均地区生产总值差异显著，从甘肃省的4.09 万元到北京市的18.39 万元不等（2021 年数据）［8］。但即使以3 倍的北京市人均地区生产总值为WTP（55.17万元），仍低于本研究中的增量成本- 效用比值。基于当前我国的基本国情及本研究中纳入的食管鳞状细胞癌患者，纳武利尤单抗对比常规化疗不具有成本-效用优势。

本研究存在一些局限性。第一，本研究是基于ATTRACTION-3 试验数据建模的。虽然该试验是全球首个针对食管癌且以亚洲人群为主进行设计的临床试验Ⅲ期，但就我国而言仅纳入了台湾地区患者。本研究中所建立的模型在很大程度上取决于该试验的有效性和外推性，试验中的任何偏差都将不可避免地影响研究结果。第二，一些成本数据和健康效用值均来源于已发表的文献，文献偏旧（但本研究对各成本和健康效用值均进行了贴现和敏感性分析，结果显示模型稳定，未影响研究结果）。第三，本研究中患者的长期生存期通过对ATTRACTION - 3 试验的临床数据进行拟合外推得到，该期限可能被高估，当有确切的长期生存数据时，应对本研究的结果进行重新评估。

综上所述，从我国医疗保障的角度来看，对于既往接受过氟嘧啶和含铂药物联合疗法治疗的难治或不可耐受的不可切除性晚期或复发性食管鳞状细胞癌患者，纳武利尤单抗对比常规化疗无成本-效用优势，主要原因为其价格远高于常规化疗药。纳武利尤单抗在我国上市不久，随着其专利的到期，仿制药的问世及纳入医保报销范畴等因素的影响，其价格将会降低，可能在未来具有成本-效用优势。