T 细胞多克隆抗体和巴利昔单抗在DD 供肾移植中有效性及安全性的对照研究

宋文彬，马寅锐，胡伟，孙洵，李兴德，付强，赵玉林，宋沧桑

（1.昆明市第一人民医院（昆明医科大学附属甘美医院）药学部，云南 昆明 650000；2.昆明市第一人民医院（昆明医科大学附属甘美医院）泌尿外科，云南 昆明 650000）

同种异体肾移植是终末期肾病有效的治疗措施，在肾移植病例数量的逐年增加、肾脏来源短缺的形势下，公民逝世后器官捐献（deceased donation，DD）正逐步成为我国器官移植来源的主流渠道［1］。在肾移植受者中采取安全有效的免疫诱导治疗可有效减少急性排斥反应及减少其他免疫抑制如钙调磷酸酶抑制剂或糖皮质激素类药物的剂量［2-3］。

根据改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease： Improving Global Outcomes，KDIGO）肾移植受者指南（2009 年版）建议，目前免疫诱导治疗生物制剂主要有两种［4-5］：一种是T 淋巴细胞耗竭剂（T lymphocyte-depleting agents），包括兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（rabbit anti human thymocyte immunoglobulin，rATG）和抗人T 细胞兔免疫球蛋白（anti-human T lymphocyte rabbit immunoglobulin，ATG-F），可在数月内抑制T 细胞计数的恢复；一种是白介素-2 受体拮抗剂（IL-2 receptor antagonist，IL-2RA），包括巴利昔单抗，通过抑制T 细胞对白介素-2 的响应起到抗T 细胞增殖作用［4-5］。KDIGO指南推荐IL-2RA 作为一线诱导方案应用于低免疫风险患者，而淋巴细胞耗竭剂ATG 仅用于高免疫风险患者［4］。

实际上，根据美国国家器官获取及移植网络/器官移植受者科学登记系统2020 年的年报显示，有91%的肾移植受者采用诱导治疗方案［7］。相关数据也显示，近年来T 淋巴细胞耗竭剂已成为主要的免疫诱导剂［5-7］。随着ATG 的广泛应用，迫切需要评估ATG 对移植肾和肾移植受者带来的获益和潜在风险。

KDIGO 指南自2009 年以来未有更新，其对诱导治疗方案的推荐多是基于早期的研究，样本量较少且质量较低，缺乏大型随机试验验证接受他克莫司、霉酚酸和类固醇的患者中IL-2RA 或rATG 诱导效果与未诱导效果的比较［8］。有关T 淋巴细胞耗竭剂与IL-2RA 巴利昔单抗的临床疗效和安全性的相关对比研究还尚有争议，还需开展更广泛的临床对照研究来进一步评估。前期我们对比了rATG和ATG-F 的疗效与安全性［9］，本文通过对单中心402 例使用rATG、ATG-F 和巴利昔单抗三种诱导方案的肾移植受者资料进行回顾分析，对比三种诱导剂在DD 肾移植中有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 本研究通过回顾性队列研究对比分析了2015 年8 月20 日至2020 年2 月28 日单中心肾移植受者数据，通过收集非随机接受rATG（A组）、ATG-F（B 组）和巴利昔单抗（C 组）三种免疫诱导方案的肾移植患者移植物功能延迟恢复（delayed graft function，DGF）和急性排斥反应（acute rejection，AR）的发生率，移植术后1、3、6 个月内和12 个月内发生排斥反应的人数和血清肌酐（serum creatinine，SCr）水平，12 个月内肺部感染（包括细菌、病毒和侵袭性肺真菌感染等）、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、骨髓抑制累计发生人数，对比分析了三种免疫诱导方案的有效性和安全性。主要结局指标包括三组患者DGF、AR 的发生率。次要结局指标包括肺部感染、骨髓抑制、CMV感染的发生率。本研究获得医院伦理委员会批准（YLS2023-39、YLS2023-56）。

2 结 果

2.1 人口统计学特征：将患者分为rATG 组（A组）、ATG-F 组（B 组）及巴利昔单抗组（C 组），A 组：共147 例，男性107 例，平均年龄为（39.95±9.57）岁；女性40 例，平均年龄为（40.86±9.39）岁。B 组：共177 例，男性114 例，平均年龄为（38.65±10.41）岁；女性63 例，平均年龄为（40.01±6.36）岁。C 组：共78 例，男性53 例，平均年龄为（38.93±11.6）岁，女性25 例，平均年龄为（38.3±14.47）岁。三组患者的性别、年龄等方面比较差异无显著性（P ＞0.05）。

2.2 三组患者DGF 发生率的对比：三组患者的DGF 发生率分别为25.17%（37/147）、12.42%（22/177）、17.9%（14/78）（表1），组间比较无统计学差异（P ＞0.05）。各组DGF 持续时间分别为（14.86±6.15）d、（15.63±4.56）d、（13.7±4.24）d，组间均无统计学意义（P ＞0.05），发生DGF 的患者术后1 个月的SCr 分别为（223.39±129.18） μmol/L、（225.62±182.97 ）μmol/L、（170.76±50.30） μmol/L，A 组与C 组对比，差异具有统计学差异（图1，t=2.68， P ＜0.05），非DGF 患者中，两组患者术后各时间点的SCr 值无显著差异。

表1 移植术后DGF 发生率及各时间点SCr 变化的对比

图1 三组DGF 患者术后各时间点SCr 的变化对比

2.3 三组患者1 年内AR 的发生情况对比：三组在术后1 年内AR 总发生率分别为32.65%（48/147）、16.94% （30/177）、26.92%（21/78）（表2），B 组与C组相比（χ2=4.30，P ＜0.05），差异具有统计学意义。其中，发生于1 个月内的AR，A 组为17 例（17/48），B 组为23 例（23/30），C 组为17 例（17/21），A 组与B 组相比（χ2=12.57，P ＜0.01），A 组与C 组相比（χ2=12.12， P ＜0.01），差异具有统计学意义，A 组AR 发生率低于B 组及C 组，其中A 组的排斥反应都得到了逆转，B 组有2 例患者在治疗排斥反应的过程中，1 例出现消化道出血和移植肾失功，另1 例因严重肺部感染死亡。

表2 移植术后不同时期AR 的发生率对比

2.4 两组患者骨髓抑制、肺部感染、CMV 感染发生率对比：术后1 年内三组患者骨髓抑制累计发生率分别为8.8%（13/147）、6.8%（12/177）、2.6%（2/78）（表3），各组对比（P ＞0.05）。三组患者肺部感染累计发生率为11.56%（17/147）、7.9%（14/177）、2.6%（2/78），A 组发生率高于C 组（P ＜0.05）。A、B两组CMV 感染累计发生率均高于C 组（P ＜0.01）。B 组中有2 例发生严重骨髓抑制，发病时间均在术后3 个月内，经专科治疗后痊愈。

表3 术后1 年内不良事件的累计发生情况对比（例）

3 讨 论

DGF 是DD 肾移植术后早期主要的并发症之一，与短期和长期预后不良以及更高的排斥反应发生率显著相关［10-12］。发生DGF 的危险因素包括冷缺血时间长、供体年龄大、血清肌酐升高、受体为男性、二次移植、预存供体特异性抗体（donor specific antibodies， DSA）等［13］。DD 供肾通常面临着冷、热缺血时间长，供体器官获取前血清肌酐过高或接受连续性血液净化等危险因素显著提高了DGF 和AR 的发生率。一般认为DGF 是一种发生于移植肾早期的急性功能损伤，尚无有效手段快速纠正和逆转DGF 的发生。免疫诱导治疗可降低或调节受者T淋巴细胞对异基因抗原呈递的免疫应答，有助于降低DGF 发生率，同时有利于降低早期移植肾AR 发生率和减轻严重程度［14-15］。本中心A、B、C 三组DGF 发生率分别为25.17%、12.42%和17.9%，A 组DGF 发生率较B 组高（P ＜0.01），可能是因为对部分供肾进行术前评估时高危患者使用rATG 免疫诱导例数多于ATG-F，但DGF 总体发生率与相关报道类似［11-12］，A 组和B 组分别与C 组相比均无显著差异。虽然A 组患者DGF 发生率高于B 组，但术后1 个月两组SCr 之间无显著差异（P ＞0.05）。因此，本研究结合相关报道推荐［16］：在评估供体时，如果供体热缺血时间＞30 min、冷缺血时间大于12 h、DGF 风险评分＞5 分时，更适合选择T 细胞多克隆抗体作为诱导剂。

AR 主要发生于肾移植术后数天至数周内，抗T 细胞的多克隆抗体能有效预防排斥反应的发生［17］，研究中术后1 个月内AR 发生率，A 组为17 例（17/48），B 组为23 例（23/30），C 组为17 例（17/21），A 组、B 组间对比（χ2=12.57， P ＜0.01），A 组、C 组间对比（χ2=12.12，P ＜0.01），差异具有统计学意义，考虑T 细胞多克隆抗体（尤其是rATG）含有更多抗人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）抗体，在抗体清除和降低免疫反应强度效应更明显，尤其是对于边缘供肾或高危受者来说，T 细胞多克隆抗体可以提供广谱的抗体特异性，预防排斥反应效果更优。在预防AR发生方面，多克隆抗体的疗效优于巴利昔单抗。

另外，本研究观察到三组患者术后在感染、骨髓抑制、病毒感染等不良反应方面存在显著差异：在肺部感染方面，A 组发生率较C 组高（χ2=5.98，P ＜0.05）；在CMV 感染方面，A 组、B 两组发生率均较C 组高（χ2= 19.64，22.66，P ＜0.01），虽然给予更昔洛韦和降低免疫抑制治疗后获得了较满意的预后，但提示对于使用多克隆抗体诱导治疗的CMV 感染的高风险受者，给予预防、积极筛查以及感染后的抢先治疗是预防CMV 感染较为有效的方法。

综上所述，T 细胞多克隆抗体和巴利昔单抗均能安全、有效地运用于DD 肾移植术前诱导及术后治疗［17］，运用多克隆抗体在纠正DGF 及降低术后早期AR 的发生率方面具有优势，但与巴利昔单抗对比，后者CMV 感染、肺部感染等不良反应较少。由于本研究缺乏供体以及供受体之间的配型信息（ABO 血型配型、HLA 错配数、受者群体反应性抗体水平和预存DSA 水平），未能有效排除供体相关的DGF 和AR 危险因素以及样本量少，观察时间相对较短，使得本研究具有一定的局限性，有关T 细胞淋巴耗竭剂和IL-2RA 未来仍需多中心、大样本的前瞻性临床对照研究，探索最佳的免疫诱导方案。