术前影像学评分联合肿瘤标志物对肝细胞癌TACE术后预后评估价值的研究

夏志颖, 杜福川

海南省中医院放射科, 海南 海口 570203

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是肝脏最常见的原发性肿瘤,HCC的发病率在过去20年中翻了一倍[1],是全世界癌症相关死亡的主要原因之一[2]。尽管临床上对HCC进行了密切监测,但70%～80%的HCC病例在晚期被诊断为无法手术切除,而经动脉化疗栓塞术(transarterial chemo-embolization,TACE)为无法手术切除HCC的主要治疗方式之一[3,4]。之前一项研究建立了肿瘤负荷评分(tumor burden score,TBS),且TBS在对接受肝切除术的HCC患者的预后结果进行分层方面显示出令人满意的效果[5]。此外,Tsilimigras等[6]报道,血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)和基于病理结果的TBS对HCC患者肝切除术后的预后具有协同影响,但这不适合于术前预后预测。因此,本研究目的是使用基于术前影像学的TBS结合AFP来预测接受TACE的肝细胞癌患者的预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年3月至2020年3月在我院接受TACE手术的肝细胞癌患者纳入本研究。纳入标准:通过活检或影像学检查明确诊断为肝细胞癌的患者;巴塞罗那分期(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)为B期(BCLC-B)的患者(2～3个肿瘤≥3 cm或≥4个肿瘤被定义为BCLC-B期[7]);患者TACE术前进行了增强CT检查。排除标准:肿瘤病灶在CT图像中无法测量;门静脉严重栓塞或腹部淋巴结远处转移;TACE术前接受局部消融等其他治疗;临床资料、生化检查信息不全的患者,如术前AFP水平未知、肿瘤分化状态未知等。在应用所有纳入和排除标准后,纳入了87名接受TACE的肝细胞癌患者。搜集患者年龄、性别、术前生化信息,包括AFP。本研究经海南省中医院伦理委员会审核通过,且患者均知情同意。

1.2 方法

所有患者均接受了TACE术前腹部对比增强计算机体层扫描(computed tomography,CT)检查,采用16排或64排CT扫描仪(LightSpeed;GE Healthcare,美国)进行扫描。先进行造影前扫描,然后在注射造影剂后主动脉峰值增强17 s后进行动脉期扫描,在60 s时进行门静脉期扫描。使用以下扫描参数采集图像:管电压为120～140 kV;管电流为250 mA;螺距为0.9～0.98;旋转时间为0.40～0.80 s;视野为360～460 mm;矩阵为512×512;层厚为0.625～5 mm。造影剂注射速率为3～5 mL/s。使用标准图像重建算法进行后处理。

图像分析以TBS评分根据影像学检查结果确定。采用HCC患者TACE术前对比增强CT图像来评估肿瘤的大小和数量,如果检测到多个肿瘤病灶,则以最大的肿瘤病灶大小来定义肿瘤的大小,最终得出患者的TBS评分[5],TBS评分公式为:TBS2=[最大肿瘤大小(cm)]2+(肿瘤数量)2。

主要结果指标是肝细胞癌患者TACE术后的总生存期(OS),定义为从TACE手术日期到最后一次随访或死亡日期之间的时间间隔。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 患者临床和病理特征

本研究共纳入87例接受TACE的肝细胞癌患者,平均年龄(63.2±8.7)岁,其中男性63例(72.4%),女性24例(27.6%),45名(51.7%)患者乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性,66名(75.9%)患者的AFP<400 ng/mL。在所有患者中,Child-Pugh A级患者有81例(93.1%),B级患者有6例(6.9%)。病理检查结果显示,33名(37.9%)患者患有肝硬化,9名(10.3%)患者患有低分化肿瘤,78名(89.7%)患者患有中高分化肿瘤。根据影像学检查结果,平均TBS评分为9.52±3.26。

2.2 TBS和AFP与OS的关系

本研究中肝细胞癌患者TACE术后中位生存期为20.5个月[四分位间距(IQR):15.2～36.0个月],3年OS为40.2%。TBS是OS的有力预测因子,3年OS随着TBS的升高而逐渐降低(r=-0.856;P<0.001);以TBS中位数(9.9)为界值,分为TBS≤9.9组和TBS>9.9组,两组患者间OS差异有统计学意义(表1)。患者TACE术前AFP水平与OS呈中等程度负相关(r=-0.519;P<0.001),与AFP水平低(即AFP<400 ng/mL)的患者相比,AFP水平高(即AFP≥400 ng/mL)患者的OS更差(中位生存时间27.04个月vs18.64个月;U=369.00,P=0.001)。

2.3 TBS联合AFP对OS预测效能

在多因素分析中,采用TBS≤9.9和AFP<400 ng/mL作为参考值,并在调整所有混杂变量后,TBS≤9.9且AFP≥400 ng/mL、TBS>9.9且AFP<400 ng/mL和TBS>9.9且AFP≥400 ng/mL的组合均是肝细胞癌患者TACE术后OS的独立预测因素(表2)。另外,Child-Pugh B级和肿瘤低分化也是OS的独立预测因素(表2)。

表2 与肝细胞癌患者TACE术后总生存率相关因素的多元Cox回归分析

2.4 肝细胞癌患者TACE术后生存曲线分析

当TBS和AFP检查结果相对于OS的不同组合时,TBS和AFP显示出对OS的协同作用,不同组合的生存分析曲线见图1。两两对比分析显示每两组间患者OS差异有统计学意义(P<0.05),且TBS≤9.9且AFP<400 ng/mL患者的OS好于其他三组(P<0.05)(表3)。

图1 肝细胞癌患者的不同TBS和AFP检查结果组合TACE术后Kaplan-Meier生存曲线分析

表3 不同TBS和AFP组合患者的总生存率差异

3 讨论

虽然在临床上肝脏切除术仍然是HCC最重要的治疗方法,然而,由于术后复发,这些患者的长期生存率可能很低,高达60%的患者在术后2年内复发[8]。大多数HCC患者在发病时都有无法切除的病灶,目前经动脉化疗栓塞术(TACE)已被广泛用于这些病例[9]。而对于在确定哪些患者应该接受TACE时,HCC患者的术前预后预测和风险收益比评估至关重要。

在本研究中,多因素回归分析显示,在调整所有混杂变量后,TBS≤9.9且AFP≥400 ng/mL、TBS>9.9且AFP<400 ng/mL和TBS>9.9且AFP≥400 ng/mL的组合均是肝细胞癌患者TACE术后OS的独立预测因素,且TBS>9.9且AFP≥400 ng/mL风险比最高(HR:27.854;95%CI:8.950～86.683;P<0.001)。此外,Kaplan-Meier生存曲线分析显示TBS评分结合AFP水平可以对接受TACE的HCC患者的OS进行分层,不同TBS和AFP组合分组(TBS≤9.9且AFP<400 ng/mL,TBS≤9.9且AFP≥400 ng/mL,TBS>9.9且AFP<400 ng/mL,TBS>9.9且AFP≥400 ng/mL)间总生存期差异有统计学意义(P<0.001),且TBS≤9.9且AFP<400 ng/mL患者的总生存期均高于其他三组(P<0.05),证明该模型可用于HCC患者TACE术前预后预测和风险效益比评估。

TBS使用简单,大量研究表明其对接受肝切除术的HCC患者的预后具有预测价值[5,6,10-12],而关于其对TACE术后HCC患者预后价值评估较少。此外,其中一些研究使用了基于病理结果的TBS,这不适用于术前预后预测[6,11,13]。Endo等[14]报道,由AFP、影像学TBS和中性粒细胞至淋巴细胞病变组成的术前模型可以预测微血管侵袭的存在,而本研究目的是预测OS,研究显示基于影像学的TBS评分是接受TACE的HCC患者OS的有力预测因子,3年OS随着TBS的升高而逐渐降低(r=-0.856;P<0.001)。在科研工作中,平均值、中位数等是研究常用的确定界值的方法,且中位数确定截断值最为常用。本研究以TBS中位数(9.9)为界值,TBS≤9.9的HCC患者中位生存时间为31.55个月,TBS>9.9的中位生存时间为15.20个月,两组患者间OS差异有统计学意义。

AFP是HCC的一个众所周知的预后生物标志物,但BCLC分期系统在其模型中没有考虑AFP[15]。本研究显示患者TACE术前AFP水平与OS呈中等程度负相关(r=-0.519;P<0.001),与AFP水平低(即AFP<400 ng/mL)患者相比,AFP水平高(即AFP≥400 ng/mL)患者的OS更差(中位生存时间27.04个月vs18.64个月,P=0.001)。因此,本研究推荐TBS评分结合AFP评估在临床实践中可用于预测接受TACE的HCC患者的OS。

本研究的模型由基于影像学的TBS(截断值=9.9)和AFP(截断值=400 ng/mL)组成,其优点是简单;虽然Lima等[16]使用积分系统(TBS低/中/高=0/1/2;AFP低/高=0/1;Child-Pugh A级/B级=0/1)来制定风险评分也取得了不错的结果,计算过程却较为复杂,而模型的简单性在临床应用中至关重要。例如,尽管已经为HCC开发了许多预后模型[17],但BCLC和AJCC分期系统是最受欢迎的,主要就是因为它们的简单性。

本研究具有一定局限性。首先,对于联合模型的建立样本量仍然较少。其次,本研究只对模型进行了内部验证,缺乏对预测和评估准确性的外部验证。最后,TBS界值选取了最常用的中位数,这种方法操作简单,而且容易被读者理解和接受,而Yen等[18]使用X-tile生物信息学工具确定了TBS相对于OS的最佳临界值,未来研究可以尝试用X-tile等方法进行界值的确定。

综上所述,基于影像学的TBS评分结合AFP水平成功地对进行TACE的BCLC-B期HCC患者的OS进行了分层,这一组合在临床上可用于接受TACE的BCLC-B期HCC患者的术前预后预测和风险效益比评估。