准分子激光冠状动脉成形术联合药物涂层球囊在复发性支架内再狭窄病变中的运用探讨

何攀 陈海威 杨俊杰 高磊 郭军 陈韵岱 汪奇

尽管药物洗脱支架已显著降低了冠状动脉支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）的发生率，但ISR仍是经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）失败的重要原因之一［1］。对于初次发生的ISR，指南推荐再次药物洗脱支架置入或药物涂层球囊（drug-coated balloon，DCB）扩张治疗［2］。然而，约有10%～20%的患者在接受治疗后1年内出现复发性ISR（recurrent in-stent restenosis，R-ISR）［3-4］。目前，对于R-ISR的治疗方法并不明确，重复支架置入或DCB扩张均存在较高的复发率［5-6］。近年来，随着准分子激光设备和技术的不断改进，其已被广泛应用于复杂冠心病的治疗［7］。准分子激光联合DCB作为治疗R-ISR的替代策略，旨在运用准分子激光对支架内新生内膜组织进行减容，裂解钙化，改善支架扩张，然后通过DCB携带的药物长期抑制新生内膜组织的过度增生以减少复发。该策略应该是治疗R-ISR有效的方法。然而，目前关于准分子激光联合DCB治疗R-ISR的临床研究有限。因此，本研究旨在探讨准分子激光冠状动脉成形术（excimer laser coronary angioplasty，ELCA）联合DCB治疗R-ISR的安全性和疗效，并为其在临床实践中的应用提供数据支持。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为单中心、回顾性研究。连续纳入2019年10月至2023年4月在中国人民解放军总医院第一医学中心采用ELCA联合DCB扩张治疗的27例R-ISR患者（30处病变）的临床资料进行分析。纳入标准：所有患者均经冠状动脉造影确诊为R-ISR（直径狭窄率≥70%）；所有患者均在DCB之前接受了ELCA对病变的预处理。排除标准：支架内血栓形成；冠状动脉旁路移植术后的桥血管R-ISR；接受了冠状动脉旋磨术或震波球囊预处理；DCB释放后行支架补救的患者；左心室射血分数＜30%；严重肾功能不全需透析。所有患者在治疗前签署了知情同意书。本研究获得了本院伦理委员会批准。

1.2 资料收集

主要收集人口统计学资料、心血管危险因素及既往史，包括性别、年龄、身体质量指数、吸烟、高血压病、糖尿病、既往心肌梗死病史。收集辅助检查资料，包括低密度脂蛋白胆固醇、估算的肾小球滤过率、左心室射血分数，所有患者的辅助检查项目均在介入治疗前进行。通过病历资料或电话随访收集患者既往介入治疗资料，包括初次支架置入时间、支架类型及支架直径、初次ISR的血运重建方式及ISR发生次数。冠状动脉造影定量分析在核心血管造影实验室进行，使用自动边缘检测算法，自动定量分析干预前后参考直径、病变长度、最小管腔直径和直径狭窄率。

1.3 手术过程

1.3.1 介入相关用药 所有患者在介入手术之前均接受双联抗血小板药物负荷剂量，阿司匹林300 mg联合替格瑞洛180 m g或氯吡格雷600 m g。介入过程中常规使用普通肝素，初始剂量为70～100 U/kg，然后以1000～2000 U/h速率追加，以确保激活凝血时间维持在大于300 s的水平。介入手术后，患者需要继续规范服用阿司匹林100 mg、每日1次联合替格瑞洛90 mg、每日2次（或氯吡格雷75 m g、每日1次），至少维持6个月。

1.3.2 ELCA 本研究采用了CVX-300准分子激光系统（Spectranetics 公司，美国），0.9、1.4、1.7 mm直径的同心激光导管可供选择。准分子激光系统启动后预热5 m in，使用校准导管对激光能量密度和脉冲频率进行校正。沿0.014 in（1 in=2.54 cm）工作导丝送入激光导管到达靶病变处进行消融，激光导管以0.5 mm/s的速度缓慢推进。所有患者在术前均接受了影像学检查以明确其发病机制，对于支架内新生内膜负荷过重（狭窄长度＞10 mm且直径狭窄＞75%的病变）、支架膨胀不全的病变、中重度钙化病变选择准分子激光进行预处理。术者自主决定激光导管直径，对于0.9 mm的激光纤维导管，初始能量密度为60 m J/mm2、脉冲重复频率为60 Hz，若减容效果不满意，可逐渐提升能量密度及脉冲频率至最大（80 m J/mm2、80 Hz）。对于选用1.4 mm或1.7 mm的激光纤维导管，初始能量密度及脉冲重复频率为（40 m J/mm2、30 Hz），可逐渐提升能量密度及脉冲频率至最大不超过60 m J/mm2和40 Hz。以激光导管能够自由通过病变，造影显示残余狭窄＜50%作为减容终点。

1.3.3 DCB 在完成ELCA预处理后，术者根据病变情况决定在DCB前是否使用半顺应性球囊、棘突球囊、非顺应球囊对病变进行预处理，病变充分准备后同时满足以下3个条件则选择DCB治疗：（1）残余狭窄≤30%；（2）前向血流达到心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIM I）血流分级Ⅲ级；（3）无穿孔及严重夹层［美国国家心肺血液研究所（National heart lung and blood institute，NHLBI）分型C型及以上］。DCB应尽快（推荐2 m in内）送达病变部位，并给予充分的扩张时间（≥30 s），DCB覆盖预处理部位长度并超出边缘各2～3 mm。所有患者使用紫杉醇DCB（SeQuent Please，德国）。

1.4 定义和结局指标

R-ISR定义 为经过成功血运重建的ISR再次发生ISR，即同一支架位置发生ISR次数≥2次的ISR。手术成功定义为介入治疗后的即刻残余直径狭窄率≤30%，无冠状动脉夹层、穿孔，前向血流为TIM I血流分级Ⅲ级。临床成功定义为住院期间无主要不良心血管事件发生，包括死亡、急性心肌梗死、冠状动脉穿孔导致急性心脏压塞、紧急靶病变再次血运重建。

1.5 随访

治疗成功的患者，在手术后1、3、6个月通过电话或门诊随访。记录重大临床事件，包括急性心肌梗死、死亡、靶病变再次血运重建等情况。

1.6 统计学分析

采用SPSS 25.0统计软件（IBM，美国）进行数据分析。连续变量进行Kolmogorov-Sm irnov正态性检验，符合正态分布用均数±标准差表示，分类数据以百分比表示。

2 结果

2.1 患者基线特征（表1）

表1 27 例R-ISR 患者的基线资料和病变特征Table1 The baseline data and lesion characteristics of 27 patients with R-ISR

27例R-ISR患者共30处病变实施了ELCA联合DCB治疗，其中男性23例（85.2%），平均年龄为（66.4±9.8）岁，身体质量指数平均为（25.0±3.2）kg/m2，当前吸烟5例（18.5%），18例（66.7%）合并高血压病，13例（48.1%）合并糖尿病，9例（33.3%）既往发生心肌梗死，低密度脂蛋白胆固醇（1.74±0.58）mm o l/L，估算的肾小球滤过率（83.1±13.6）m l/（m in·1.73 m2），左心室射血分数（57.0±5.5）%。30处靶病变位于左前降支为14处（46.7%），左回旋支6处（20.0%），右冠状动脉10处（33.3%），初次支架置入时间为（11.3±4.8）年，平均支架直径为（2.98±0.35）mm，其中6处（20.0%）置入裸金属支架，24处（80.0%）置入了药物洗脱支架；26处（86.7%）病变同一位置发生了2次的ISR，4处（13.3%）病变发生了3次的ISR；21处（70.0%）初次发生ISR时接受了DCB扩张，9处（30.0%）接受了再次支架置入术。

2.2 患者介入资料（表2）

表2 27 例R-ISR 患者冠状动脉造影定量分析及介入数据Table 2 Quantitative coronary angiography and intervention data

27例R-ISR患者（30处病变）的冠状动脉造影定量分析显示，平均靶病变长度（16.9±6.3）mm，参考直径（2.98±0.37）mm，干预前最小管腔直径（0.43±0.50）mm，干预前直径狭窄率为（86±15）%，干预后最小管腔直径（2.49±0.30）mm，干预后直径狭窄率为（18±5）%。30处病变在介入时均进行了血管内影像学检查指导，24处（80.0%）病变存在新生内膜组织过度增生，6处（20.0%）病变表现为支架膨胀不全；使用的激光导管平均直径为（1.34±0.18）mm，其中4处（13.3%）病变使用了0.9 mm激光导管，25处（83.3%）病变使用了1.4 mm激光导管，1处（3.3%）病变使用1.7 mm激光导管；最大能量密度为（58.7±5.6）m J/mm2，最大脉冲频率（42.8±9.4）H z。5处（16.7%）病变使用了棘突球囊，所有的病变都使用了非顺应性球囊进行扩张。DCB平均直径（2.96±0.34）mm，扩张压力（8.9±1.2）atm（1 atm=101.325 kPa），扩张时间（58.2±5.2）s。

2.3 手术及随访结果（表3）

表3 27 例R-ISR 患者手术即刻、住院期间及6 个月随访结果Table 3 Interventional outcomes and 6-month follow-up results.

30处（100%）病变均取得了手术成功和治疗成功，患者住院期间无急性心肌梗死、无冠状动脉穿孔及心脏压塞、无紧急的靶病变再次血运重建、无死亡。6个月的随访，无急性心肌梗死、无死亡，2例患者因心绞痛进行了冠状动脉造影，2例患者（共2处病变）接受了靶病变再次血运重建（1例患者进行了再次DCB扩张治疗；1例接受了冠状动脉旁路移植术）。

3 讨论

R-ISR是指ISR经过成功血运重建后再次出现ISR，即同一支架部位发生ISR次数≥2次的ISR［8］。由于针对R-ISR的研究有限，目前其发病率尚无法确定。有数据显示，在接受PCI的ISR患者中，约12%的患者为R-ISR［9］。随着PCI技术的不断普及和冠状动脉支架置入数量的逐年增加，R-ISR的患病率仍在迅速上升。相对于初次发生的ISR，R-ISR具有更高的复发率及靶病变血运重建率，且预后较差，严重影响了患者的生活质量［9］。因此，R-ISR的管理与治疗备受关注。

针对R-ISR的治疗，尚未形成专家共识和临床指南。传统的治疗方式包括普通球囊扩张、药物洗脱支架的重复置入和DCB扩张。Kubo等［10］研究表明，与普通球囊扩张相比，重复药物洗脱支架置入明显降低了靶病变血运重建率。但是，支架的再次置入不可避免地增加了管腔内容物，尤其当病变本身已存在数层支架时，这将进一步增加复发和血栓风险。DCB作为PCI的另一种有效策略，已经被证实在治疗初次ISR的疗效与药物洗脱支架相当，且有效地避免了金属支架多次置入，降低了内膜炎症反应的发生［11］。然而，DCB治疗R-ISR在1年内靶病变血运重建率高达20%［6］。血管内放射治疗作为治疗R-ISR的方法之一，尽管具有较高的手术成功率和较好的早期疗效，但血管内放射术后发生的ISR呈现晚期追赶现象［12］，限制了其运用，此外，辐射问题也是该技术受限的重要原因［8］。因此，R-ISR的最佳介入策略尚不明确。

R-ISR治疗的复杂性与其发生机制有关。R-ISR发生涉及多因素共同参与，包括生物、器械、手术操作相关因素等［13］。在本研究中，观察到20.0%的病变存在支架膨胀不全，数据与之前的报道相近［14-16］。作为与R-ISR发生密切相关的器械性因素之一，支架膨胀不全与重度钙化、新生内膜负荷重及多层支架等因素有关［15］。特别是支架外的重度钙化所引起的支架膨胀不全，常导致常规棘突球囊、高压球囊扩张的成功率较低，同时并发症发生率较高，显著增加了介入手术的复杂性和风险。

ELCA基于脉冲式发射中紫外波长（308 nm）的冷激光，具有较高的安全性［17］。于20世纪90年代已经被美国食品药品监督管理局批准用于PCI。其通过独特的光化学效应、光热效应和光机械效应，裂解组织的分子键，物质被气化成＜10 μm直径的小颗粒（接近于2个白细胞大小），从而被远端的网状系统所清除，对支架内新生内膜组织起到有效的减容效果［7］。研究表明，与切割球囊比，ELCA以更低的组织损伤，获得了更大的最小管腔面积和更低的靶病变血运重建率［18］。最近的几项研究发现，ELCA有效改善了R-ISR术后即刻管腔的面积［19-20］。随着ELCA技术的成熟，尤其是最大能量密度及脉冲频率联合对比剂注射技术时产生的类冲击波效应，对裂解支架内钙化难题、优化支架的膨胀率有显著的疗效［21］。ELLEM ENT研究［22］显示，在高压球囊治疗因钙化致支架膨胀不全失败的ISR患者中，ELCA实现了96.4%的成功率。另有研究同样表明，ELCA促进支架周围的钙化裂解，有助于先前置入的支架更好地扩张，促进后续的支架置入或球囊扩张，减少R-ISR的发生，改善预后［23］。

ELCA联合DCB的治疗策略，能够实现优势互补。单独的球囊扩张治疗，只是通过对新生内膜组织的挤压，并不能减少内膜组织的含量，当其与血液接触后，会发生组织的回弹，降低手术即刻效果。一项基于血管内超声观察的研究表明，球囊扩张术治疗ISR后的早期，由于斑块组织的弹性回缩，导致术后即刻管腔的面积减少了约1/3［24］。此外，针对严重钙化病变，球囊扩张的成功率也较低。而ELCA能够实现对支架内新生内膜组织进行减容，裂解钙化，促进球囊扩张更加充分，且减少内膜组织的弹性回缩，改善即刻手术效果，随后通过DCB携带的抗增殖药物持续均匀释放，以长期抑制新生内膜组织的过度增生，改善长期预后。在本研究中，经过ELCA联合DCB治疗策略治疗的R-ISR病变残余平均直径狭窄率减少至20%以下，获得了满意的即刻手术效果，同时实现了中期较低的靶病变血运重建率（6.7%）。

本研究初步探讨了ELCA联合DCB的治疗策略在R-ISR治疗中的运用，存在一定的局限性，作为单中心、回顾性研究，病例数较少，因此，研究结果可能存在偏倚；本研究随访时间为6个月，因此，其更长期的预后还有待进一步研究。

ELCA联合DCB是治疗R-ISR安全、有效的治疗策略，但尚需更多的研究进一步验证。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突