产前应用地塞米松对晚期早产儿振幅整合脑电图的影响

赵蒙天,宋 丹,张钰恒,魏文新,王晓丽

0 引言

晚期早产儿是指孕34周至36周+6的新生儿,其生长发育水平接近足月儿,但缺失了宫内生长最后的4～6周,而这一时期正是胎儿脑发育的关键时期[1]。研究表明,对妊娠34周内有早产风险的孕妇产前应用糖皮质激素,可降低新生儿近期呼吸疾病风险,改善早产儿预后[2],且分娩前14 d内应用糖皮质激素,早产儿出生后严重并发症的发生风险降低[3]。然而,糖皮质激素可对新生儿神经系统发育产生影响[4],因此,对产前曾暴露于糖皮质激素的晚期早产儿神经系统的评估十分重要。aEEG作为评估新生儿脑功能的重要电生理手段,可用于新生儿脑发育的评价、脑损伤诊断及预后评估[5],并可以进一步评估早产儿神经系统发育情况[6]。本研究通过分析产前应用地塞米松对晚期早产儿aEEG的影响,探讨其对晚期早产儿神经系统发育的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究为单中心回顾性研究,研究方案经内蒙古医科大学附属医院伦理委员会审批(WZ2023064)。研究对象选择2022年1月至2023年6月我院新生儿科收治的晚期早产儿。纳入标准:①胎龄34～36周+6的早产儿;②分娩前2周内,其母曾接受过1个疗程的地塞米松治疗;③母体为单胎妊娠;④出生后进行过aEEG检查。排除标准:①具有窒息、感染、代谢紊乱、严重高胆红素血症、先天性遗传代谢疾病、染色体疾病、神经系统疾病等;②宫内生长受限或大于胎龄儿;③颅内出血;④出生后需呼吸支持的晚期早产儿;⑤母体有妊娠期合并症,如高血压、糖尿病等,有饮酒、吸烟及长期应用精神类药物等情况。

1.2 aEEG监测方法 采用振幅整合脑电图机检测出生72 h内和出生后7 d的晚期早产儿脑电活动,将盘状电极按照国际 10～20 标准电极安放系统进行安装,电极放置时确保阻抗≤10 kΩ。选择P3、P4、C3、C4 电极的双通道aEEG,以P3-P4导联进行信号采集,监测时间设为2 h,监测过程中尽量使患儿保持相对安静状态。

1.3 监测指标 ①aEEG振幅:记录晚期早产儿活动睡眠(Active sleep,AS)期和安静睡眠(Quiet sleep,QS)期的aEEG上下边界电压。②记录AS期与QS期的带宽。③参照Hellström-Westas[7]评估睡眠周期及背景活动情况,波谱带呈现光滑、周期性、正弦样变化,一个睡眠周期一般持续20 min以上为成熟睡眠周期;振幅下边界波动于5～10 μV,上边界波动于10～25 μV,最高不超过50 μV,为连续正常电压的背景活动。

2 结果

2.1 晚期早产儿一般情况 研究共纳入58例晚期早产儿,男31例,女27例,胎龄(35.19±0.55)周,出生体重(2 314±224)g,胎膜早破>18 h的7例,经产道分娩25例,剖宫产33例,产前应用1个疗程地塞米松完毕后到分娩之间的时间为(9±3.5)d。产前应用1个疗程的地塞米松组共30例,产前未应用地塞米松组28例。两组早产儿的一般资料见表1。

表1 产前应用地塞米松与未应用地塞米松的晚期早产儿一般资料

2.2 产前应用与未应用地塞米松组早产儿出生后72 h内aEEG参数比较 产前应用地塞米松组患儿AS期的上边界电压低于未应用组,但AS期及QS期的下边界电压高于未应用组,差异有统计学意义(P<0.05)。而两组患儿的QS期上边界电压、AS期及QS期带宽比较,差异无统计学意义(P>0.05)。两组患儿在睡眠周期及背景活动上差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 产前应用与未应用地塞米松组早产儿出生后72 h内振幅整合脑电图参数

2.3 产前应用与未应用地塞米松组早产儿出生后7 d的aEEG参数比较 产前应用地塞米松组患儿AS期及QS期的下边界电压高于未应用组,QS期的带宽窄于未应用组,差异有统计学意义(P<0.05)。而两组患儿在AS期及QS期上边界电压、AS期带宽间的差异无统计学意义(P>0.05)。睡眠周期及背景活动上比较,两组患儿差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 产前应用与未应用地塞米松组早产儿出生后7d的振幅整合脑电图参数

3 讨论

目前研究表明,存在早产高风险的产妇产前应用糖皮质激素可对其子代产生诸多益处,但胎儿期过度暴露于糖皮质激素可能影响神经系统发育[8]。妊娠早中期胎盘中的11β羟基类固醇脱氢酶-2型(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2,11β-HSD2)浓度水平较高,其可使母体内源性皮质醇转变为失活的11-酮体代谢产物,从而避免胎儿暴露于过量的皮质醇[9]。妊娠晚期,11β-HSD-2型浓度下降,活性降低,使皮质醇失活的功能明显下降,应用外源性糖皮质激素促进肺成熟时,导致进入胎儿体内的糖皮质激素量明显增加,由于此时大脑仍以生长发育为主,故外源性糖皮质激素可使大脑过早分化和成熟,并可影响多个大脑区域,包括海马体、杏仁体及前额叶皮层[10-11]。研究显示,产前应用糖皮质激素,可减少极早产儿严重的神经系统损伤,其原因可能是其促进胎儿肺部发育成熟,进而减少了出生后呼吸道疾病的发生率及机械通气的应用,从而使早产儿脑部血流动力学稳定,降低了颅内出血和脑白质软化的发生率,并且糖皮质激素可直接促进脑部发育[12-13]。晚期早产儿生长发育近似足月儿,出生后血液动力学相对稳定,并发症少,受外界环境影响的程度较小,因此,晚期早产儿产前糖皮质激素的暴露可能是影响其神经发育的重要因素。目前,越来越多的晚期早产儿曾于产前暴露于糖皮质激素,基于前述原因,产前应用糖皮质激素对其神经系统发育的影响不容忽视。

aEEG可记录脑皮质的电生理活动,特异性地反映脑电活动变化,进而反映大脑神经发育情况,实现对新生儿脑功能的监测并判断其大脑成熟度[14]。依据《新生儿振幅整合脑电图临床应用中国专家共识(2023)》,在aEEG中,早产儿上边界电压随胎龄增加,其表示脑电活动所能达到波幅的平均高值,上边界暴发段振幅逐渐降低,直至足月后,上边界电压随胎龄增加而升高,而下边界电压显示了脑电活动振幅的平均低值,随胎龄增大而升高[15]。本研究中,在出生后72 h内及出生后7 d的aEEG参数中,产前应用地塞米松组AS期的下边界电压及QS期的下边界电压均高于产前未应用地塞米松组,提示产前应用地塞米松组患儿脑电活动加速,较未应用组更为成熟。Zhang等[16]的研究也证实,aEEG参数中的下边界振幅值在评价脑成熟度的指标中更为合适,且胎龄与aEEG下边界电压值呈正相关。

在新生儿aEEG波形中,AS期波谱带相对窄,QS期波谱带相对宽,随着胎龄的增加,AS期及QS期的波谱带宽均逐渐变窄,AS期发育早,从胎龄32周开始成熟,而QS期发育晚,胎龄37周开始相对成熟,至胎龄40周后,AS期和QS期均发育成熟,QS期带宽和AS期基本一致或较AS期稍宽[15,17]。本研究显示,出生后72 h内两组患儿的AS期带宽及QS期带宽均无显著差异,但是在出生后7 d,产前应用糖皮质激素组的患儿QS期带宽较未应用组窄,这可能与QS期发育较晚有关,提示产前应用地塞米松组脑成熟度更好。

Variane等[18]研究显示,胎龄32周后,脑电睡眠周期成熟,一个睡眠周期一般可持续20 min以上,在早产儿出生后第1周的aEEG波形中,背景活动和睡眠周期的正常与神经发育预后良好有较好的关联性,出生后72 h aEEG背景活动异常的患儿,其2岁时出现神经功能障碍的可能性增加。本研究中,无论是出生后72 h内,还是出生后7 d,在背景活动和睡眠周期指标比较中,差异无统计学意义。可以推断,尽管地塞米松可能对晚期早产儿的脑电活动产生影响,促进脑电活动的成熟,但其并未导致晚期早产儿aEEG背景活动和睡眠周期异常,可能不会对暴露组患儿后期的神经预后产生不良影响。目前国内一项随访研究也显示,与产前未应用糖皮质激素组相比,产前应用糖皮质激素的中晚期(胎龄32周+0～36周+6)早产儿,无论是单疗程还是多疗程,其在纠正胎龄18～24月龄的神经心理行为发育水平无显著差异[19]。然而,国外一项多中心回顾性研究通过分析25 000多例晚期早产儿的病例数据,发现糖皮质激素暴露组患儿在5岁时,神经系统认知障碍的发生率较产前未应用糖皮质激素组高,提示糖皮质激素暴露一定程度上增加了晚期早产儿远期神经系统预后不良风险[20]。目前仍缺乏大样本及多中心的长期随访数据,因此,不能完全肯定产前糖皮质激素暴露影响晚期早产儿神经系统预后,未来需要更多高质量研究进一步明确产前糖皮质激素暴露对晚期早产儿近远期神经系统发育的影响。

综上所述,产前暴露于地塞米松的晚期早产儿,脑电活动改变,脑发育更为成熟。未来应进一步研究产前应用地塞米松的晚期早产儿的脑电活动随日龄增加的改变情况,并系统地对其临床结局做长期随访,结合多种神经系统评估手段,全面探究地塞米松对晚期早产儿神经系统预后的影响。